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Presentación del caso clínico:

“Mujer de 70 años con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal crónica con coagulopatía y sepsis.” a cargo de

Dra. Romina Colacrai

La discusión de este seminario corresponde al 15 de Octubre de 2015 a cargo de

Dra. Magali Cavallo

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación |

Como ya se ha presentado y a modo de resumen, voy a discutir el caso de una paciente mujer de 70 años de edad con antecedentes de artritis reumatoide (AR) en tratamiento corticoideo irregular, artroplastia de cadera bilateral y enfermedad renal crónica (ERC) que consulta por cuadro de una semana de evolución caracterizado por tos con expectoración mucopurulenta asociado a disnea de clase funcional III/IV y disminución de la diuresis diaria. Al examen físico se la constata hipertensa, taquicárdica y taquipneica, presentando palidez conjuntival, signos de sobrecarga de volumen y soplo cardíaco sistólico polifocal. En la analítica sanguínea se detecta anemia microcítica hipocrómica, leucocitosis, falla renal, hipertransaminasemia, aumento de LDH y de CPK, acidosis metabólica y láctica, incremento de reactantes de fase aguda, de proBNP y dímero D, y proteinuria de rango no nefrótico. Presenta además un electrocardiograma con signos de sobrecarga de ventrículo izquierdo (VI), radiografía de tórax con índice cardiotorácico aumentado, ecocardiograma que informa disminución de la función sistólica del VI (fracción de eyección de 25%), insuficiencia aórtica severa, miocardiopatía dilatada y leve derrame pericárdico. Presenta ecografía abdominorenal que muestra riñones disminuidos de tamaño con espesor corticomedular del riñón derecho disminuido. Inicialmente se interpreta el cuadro como insuficiencia cardíaca congestiva descompensada asociada a hepatitis isquémica con enfermedad renal crónica reagudizada, secundaria a proceso infeccioso respiratorio. Inicia tratamiento antibiótico (Ampicilina/Sulbactam y Claritromicina) sin asilamiento en hemocultivos, y hemodiálisis por falta de respuesta a la estimulación previa con diuréticos. Posteriormente, entre el día 5 to y 11 vo de internación agrega cuadro de equimosis y hematomas espontáneos, un episodio de epistaxis autolimitada y sangrado en sitio de inserción del catéter de hemodiálisis, asociado a plaquetopenia y alteración del coagulograma. Se suspende inicialmente la heparina profiláctica y se inicia tratamiento con ácido tranexámico. El 12 vo día de internación presenta signos de respuesta inflamatoria sistémica asociados a aumento de leucocitosis y de reactantes de fase aguda, con aislamiento en hemocultivos y retrohemocultivos de Serratia bectalactamasa de espectro extendido (BLEE), y en urocultivo de bacilo gram negativo (en tipificación). Se interpreta el cuadro como sepsis a catéter versus urosepsis y se inicia tratamiento antibiótico ajustado a sensibilidad con Meropenem.

Como objetivos de mi discusión me propongo: 1) Realizar un breve repaso fisiopatológico sobre la hemostasia y sus trastornos. 2) Analizar las probables causas de coagulopatía en esta paciente. 3) Responder al interrogante ¿existe relación entre la coagulopatía y la sepsis? 5) Proponer conductas diagnósticas y terapéuticas.

La hemostasia puede definirse como una serie de mecanismos de defensa constituido por sistemas biológicos interdependientes, cuya finalidad es conservar la integridad y permeabilidad del sistema circulatorio para tratar de evitar o detener una hemorragia (1). Puede dividirse en dos etapas que se producen en forma sucesiva : hemostasia primaria (HP) y hemostasia secundaria (HS) . La HP depende de la integridad vascular (endotelio y subendotelio) y funcionalidad plaquetaria. Cuando se produce una lesión en un vaso el primer mecanismo para detener la hemorragia es una vasoconstricción local refleja y a continuación la formación del tapón hemostático plaquetario (adhesión plaquetaria, secreción de factores desde los gránulos y agregación) (2). En la HS se destacan dos procesos importantes: la coagulación y la fibrinólisis. El proceso de coagulación dependiente de las proteínas plasmáticas, consiste en la formación de fibrina soluble a partir de fibrinógeno plasmático (insoluble), por medio de la trombina. Los factores (f) de coagulación se agrupan en tres grupos: dependientes de la vitamina K (II,VII,IX,X, Proteína SyC), sensibles a la trombina (I,V,VIII,XIII) y de contacto (XI,XII,Precalicreina). El conjunto de reacciones y activaciones de proteínas se ha interpretado como una cascada en donde se distinguen dos vías: extrínseca e intrínseca, interrelacionadas entre sí. La vía extrínseca es dependiente del factor tisular (Tromboplastina) que forma un complejo con el fVII y el calcio, convirtiendo al fVII en una proteasa activa que actúa sobre el fX activándolo. La vía intrínseca es dependiente de factores (fXII, Precalicreína, y cininógeno) que se activan por el contacto con la piel, complejos antígeno/anticuerpo, colágeno, etc. El fXIIa activa al XI y el XIa al IX, que forma complejo con el fVIII, el FP3 y el calcio (complejo protrombina) activando finalmente el fX. El fXI también es activado por el VII. Finalmente el fXa forma un complejo con el fV y el calcio que convierte la Protrombina en Trombina, constituyendo la vía final común de la cascada de coagulación. Existen además inhibidores fisiológicos que contribuyen a mantener el equilibrio del proceso (antitrombina III, proteínas C y S, inhibidor de la vía del factor tisular) (3). El proceso de fibrinólisis se caracteriza por la activación de la plasmina a partir de un precursor inactivo del plasma, el plasminógeno, con el objetivo de provocar la lisis de la fibrina formada durante el proceso de coagulación. El resultado de estas reacciones son péptidos denominados productos de degradación final de la fibrina/ fibrinógeno (PDF, Dímero D). Sus activadores son componentes de la vía extrínseca (factor tisular), de la vía intrínseca (fXII) y otros exógenos: urokinasa, tPA (activador tisular del plasminógeno). Los inhibidores del proceso ayudan a mantener el equilibrio hemostático y evitar los fenómenos trombóticos: antitrombina, Proteína C, Proteína S (3)(4).

Para iniciar el estudio de la hemostasia es importante una buena anamnesis y exploración física. Se deben tener en cuenta los datos clínicos, signos y síntomas, antecedentes hemorrágicos previos, historia familiar de coagulopatías, edad de presentación del trastorno y su relación con otras enfermedades (infecciones, colagenosis, enfermedades hematológicas), el consumo de fármacos (aspirina, dicumarínicos), la exposición a sustancias tóxicas (insecticidas, disolventes), entre otros. Al examen físico los trastornos de la HP (vasos y plaquetas) se manifiestan con clínica hemorrágica casi inmediata (primeros minutos) y su localización más frecuente es superficial (piel y mucosas) destacándose la presencia de púrpuras, petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragias, hematuria. Cuando se trata de coagulopatías por déficit de factores de la coagulación, la hemorragia puede tardar horas o incluso días en aparecer, suele darse en sitios más profundos (articulaciones, músculos, órganos internos, retroperitoneo) y generalmente son de mayor cuantía. Se manifiestan con hematomas, hamartrosis, metrorragia, proctorragia, hematemesis, entre otras (3). En cuanto a las pruebas de laboratorio más utilizadas para el estudio de la HP se destacan: prueba de la fragilidad capilar que evalúa la fase vascular, y el tiempo de hemorragia, recuento de plaquetas y prueba de retracción del coágulo que evalúan la fase plaquetaria. En la valoración de la HS: el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA o KPTT) valora la integridad de la vía intrínseca y común de la coagulación; el tiempo de protrombina (TP) valora la integridad de la vía extrínseca y común; el tiempo de trombina (TT) valora la cantidad y calidad del fibrinógeno y fibrina; y el dosaje de fibrinógeno, PDF, Dímero D y lisis de euglobulinas , que valoran el proceso de fibrinólisis.

Las alteraciones de la hemostasia se clasifican, según la fase de la coagulación que se encuentre afectada, en: tr astornos de la HP , que incluyen las púrpuras vasculares (vasculopatías congénitas y adquiridas) y las púrpuras plaquetarias (trastornos cuantitativos y/o cualitativos); y los t rastornos de la HS que pueden ser congénitos y adquiridos (5). Volviendo al caso de la paciente en discusión, descartamos inicialmente en su etiología los trastornos congénitos, por ausencia de historia familiar y sangrados previos. Teniendo en cuenta el tipo de lesiones que presentaba (equimosis, epistaxis, hematoma subcutáneo, sangrado por catéter) y los hallazgos analíticos (plaquetopenia y alteración del coagulograma) podemos inferir que presenta un trastorno de la HP con alteración plaquetaria, y de la HS de origen adquirido . Se debe considerar además la utilización de heparina profiláctica durante la internación y las sesiones de hemodiálisis.

Considerando los trastornos plaquetarios que se presentan con trombocitopenia (Tb), podemos clasificarlos en: a) Tb con disminución de la producción de plaquetas , que pueden ser congénitas (Sme. de Fanconi, púrpura amegacariocítica, hereditaria ligada al sexo) y adquiridas (anemia aplásica, infiltración medular, agentes físico-químicos, fármacos, deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico, síndromes mielodisplásicos, insuficiencia renal); b) Tb por aumento de la destrucción plaquetaria , que pueden ser de origen inmune (PTI, púrpura postransfusional, inducida por drogas, VHI, colagenopatías, etc) y no inmunes (coagulación intravascular diseminada, síndrome urémico hemolítico, procesos infecciosos); c) Tb por pérdida de plaquetas (hemorragias, hemodiálisis, perfusión extracorpórea); d) Tb por secuestro de plaquetas (hiperesplenismo) (7). En el caso de nuestra paciente, la misma presenta múltiples factores adquiridos que pueden justificar la Tb como: fármacos, insuficiencia renal, hemodiálisis, hemorragia y proceso infeccioso en curso.

Los trastornos de la HS adquiridos se deben a un defecto de síntesis de los factores formadores de fibrina, a un exceso de su consumo o hiperdestrucción, o a la presencia de anticoagulantes circulantes frente a alguno de los componentes que intervienen en la formación de fibrina (7). Analizando estos trastornos y teniendo en cuenta las alteraciones del coagulograma de la paciente, aparecen como probables causas a considerar: 1) la deficiencia de factores dependiente de la vitamina K , lo cual sea por déficit de síntesis y/o aportes o alteraciones en la absorción, llevan a la producción de factores inactivos. Las causas pueden ser múltiples entre las que se destacan consumo de dicumarínicos, antibióticos, déficit nutricionales y absortivos (fístulas biliares, ictericia obstructiva) y principalmente hepatopatías. Clínicamente se manifiestan por hematomas cutáneos y hemorragias mucosas, y analíticamente se constata TP alargado con KPTT normal o ligeramente alargado. El tratamiento se realiza con aportes de vitamina K vía oral o endovenoso (1-2 mg/kg/día). 2) la enfermedad hepatocelular , se presenta con disminución de factores procoagulantes y anticoagulantes sintetizados en el hepatocito (todos excepto el fVIII). El déficit de síntesis de otros factores sólo ocurren en hepatopatías graves, tal como el factor V, y constituye un indicador de afectación hepática más sensible que el descenso de los factores dependientes de vitamina K (7). Además se puede encontrar disfibrinogenemia, trombocitopenia y/o trombocitopatía (por secuestro y afección de las glucoproteínas de membrana). Todo ello facilita una CID crónica y una fibrinólisis aumentada. Clínicamente se manifiesta con la presencia de equimosis, hematomas subcutáneos y musculares, hemorragias mucosas. En la analítica se constata prolongación de todos los tiempos (TP, KPTT, TT), hipofibrinogenemia y aumento de los PDF y dímero D. El tratamiento se realiza con antifibrinolíticos (ej. Ácido tranexámico), suplemento de vitamina K, y en casos más graves, sustitución con plasma fresco congelado. Teniendo en cuenta el caso de nuestra paciente que presenta una isquemia hepática secundaria a insuficiencia cardíaca con prolongación de todos los tiempos de coagulación (TP, KPTT y TT), aumento de los PDF y dímero D, factor V bajo y plaquetopenia, considero que el diagnóstico debe ser tenido en cuenta, a pesar de que este trastorno suele presentarse con una clínica crónica e hipofibrinogenemia marcada. 3) aumento del consumo o de la destrucción de los factores de coagulación : a) fibrinólisis primaria o fibrinogenolisis , es un trastorno infrecuente donde se produce aumento de la actividad fibrinolítica por incremento de la plasmina circulante, independiente de la coagulación. Entre las principales causas se destacan las metástasis neoplásicas (próstata, páncreas, sarcomas y leucemias), hepatopatías crónica (cirrosis), cirugía con circulación extracorpórea, infecciones (endotoxemia, rickettsias) entre otras (amiloidosis, necrosis tubular). Clínicamente se caracteriza por la presencia de hematomas, equimosis y hemorragias mucosas, siendo el principal diagnóstico diferencial la hipofibrinogenemia secundaria a CID. En la analítica se destaca TT alargado, lisis de euglobulinas aumentada, hipofibrinogenemia y recuento de plaquetas normal. Un incremento de los PDF desproporcionado en relación con el dímero D apoya su diagnóstico. El tratamiento consiste en administrar antifibrinolíticos (Ác. Tranexámico) y reposición hemoterápica necesaria según el caso. Nuestra paciente, presentaba en la analítica alargamiento de todos los tiempos, plaquetopenia y aumento del dímero D asociados a un proceso infeccioso en curso, lo que hace considerar este diagnóstico como poco probable. b) Coagulación intravascular diseminada (CID) , es un trastorno trombohemorrágico sistémico y adquirido, originado en la microvasculatura, debido a la activación intravascular y no localizada de la coagulación (generación de fIIa) y de la fibrinólisis (acción de plasmina) con evidencia de consumo de factores, inhibidores naturales y plaquetas así como de acción de citoquinas. El daño en la microvasculatura se manifiesta como microangiopatía trombótica pudiendo llegar a falla orgánica múltiple (8). Existen muchas causas que pueden desencadenar este trastorno como: sepsis e infecciones; trauma y destrucción de tejidos; complicaciones obstétricas; neoplasias sólidas y leucemias; alteraciones cardiopulmonares (SDRA, TEP); malformaciones vasculares (hemangiomas, aneurisma de aorta); falla hepática severa; reacciones inmunológicas y tóxicas; misceláneas (shock, paro cardíaco, hemólisis, hipotermia/ hipertermia). Clínicamente puede clasificarse el cuadro según su progresión (aguda o crónica), extensión (localizada o sistémica) y manifestaciones (trombosis, hemorragia o ambas). La hemorragia suele ser de presentación aguda y afecta a múltiples lugares, predominando en sitios de punción venosa o arterial. Es frecuente la presencia de petequias y púrpura, que puede progresar a púrpura fulminante, especialmente en la sepsis (9). El diagnóstico de CID se basa preferentemente en el cuadro clínico, considerando la historia clínica y los factores desencadenantes, complementado con las alteraciones en pruebas específicas de laboratorio, las cuales no son patognomónicas. Entre estos hallazgos se destacan: trombocitopenia moderada; presencia de esquistocitos (50% de los casos); prolongación de TP y KPTT (50-75%), prolongación del TT (70-80%); hipofibrinogenemia (60%); aumento de los PDF y dímero D (95%); lisis de euglobulinas aumentadas (especificidad baja del 63%). Sobre la base de algunas de estas pruebas, el Comité de Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) ha propuesto índices de CID establecida o manifiesta, pre-CID o ausencia de CID. Para ello tiene en cuenta la valoración clínica del riesgo de presentar CID según la patología de base, asociado a resultados de pruebas de laboratorio (recuento de plaquetas, TP, dosaje de fibrinógeno, aumento de los PDF/Dím.D). Un puntaje mayor o igual a 5 es indicativo de CID manifiesta. El tratamiento debe estar orientado a tratar la patología de base y las complicaciones agudas. Sólo en fibrinólisis masiva acompañada de hemorragia se podrían administrar antifibinolíticos en combinación con heparina. Existe gran controversia en el uso de la heparina, ya que la evidencia clínica no apoya su empleo en la CID aguda porque podría agravar el cuadro hemorrágico. No obstante, estaría indicada en situaciones de CID crónica, para reducir la incidencia de complicaciones trombóticas (9). Considerando el caso de nuestra paciente, podemos destacar que la misma presentó manifestaciones hemorrágicas previas a un cuadro séptico, asociado a plaquetopenia, prolongación de TP, KPTT y TT, aumento de PDF y dímero D, fibrinógeno dentro de parámetros normales pero en descenso, lisis de euglobulinas aumentada, con un índice de CID de 5 puntos. Por todo lo expuesto considero este diagnóstico como altamente probable.

Existen múltiples publicaciones bibliográficas (11)(12)(13)(14) dónde se tienen en cuenta la asociación de coagulopatía y sepsis, destacándose algunos puntos en común: a) el papel de las endotoxinas bacterianas gram negativas en la iniciación de las cascadas inflamatoria y de coagulación mediante la liberación de citoquinas (TNF, IL 6/1) que provocan daño endotelial, aumento de tPA, liberación de factor tisular y acción sobre inhibidores de la coagulación. b) el aumento de la actividad fibrinolítica con incremento de los PDF y dímero D. c) el dosaje de fibrinógeno normal o levemente bajo en muchos casos. d) la mortalidad elevada en aquellos pacientes que presenten trombocitopenia en las primeras 24 hs del cuadro séptico. e) la importancia de un diagnóstico precoz mediante sospecha clínica y pruebas analíticas. f) recordar que siempre que se presente un proceso inflamatorio severo va acompañado de alteraciones en la coagulación.

Para concluir estamos frente a una paciente de 70 años de edad, con antecedentes de AR en tratamiento corticoideo irregular, ERC y artroplastia bilateral de cadera, que presenta cuadro de ICC, miocardiopatía dilatada con insuficiencia aórtica severa, reagudización de ERC con criterios de hemodiálisis, afectación hepática de probable causa isquémica, sepsis por bacilos gram negativos y sospecha de coagulopatía. Considero que el diagnóstico más probable de la misma es una coagulopatía por consumo (CID), sin poder descartar la afectación hepática como otra causa, por lo que continuaría controles con servicio de Hematología con realización de frotis de sangre periférica, coagulograma especializado, dosaje de fibrinógeno, dímero D y PDF, dosaje de factor V y hepatograma. Evaluaría además la necesidad de continuar con el tratamiento antifibrinolítico teniendo en cuenta lo expuesto en esta discusión. Como otras conductas importantes completaría tratamiento antibiótico instaurado para el cuadro de sepsis, continuaría con sesiones de hemodiálisis con programación de fístula arterio-venosa y controles con servicio de Nefrología, indicaría realización de nuevo ecocardiograma y controles con servicio de Cardiología para evaluar conducta a seguir por la insuficiencia valvular, y realizaría control y reevaluación del tratamiento de la enfermedad de base (AR).

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