Discusión del caso clínico. | Presentación |
Voy a discutir el caso de un paciente varón con antecedentes de cirrosis hepática de etiología no filiada con insuficiencia hepática en evaluación pretrasplante que consulta por cuadro de 2 meses de evolución caracterizado por edemas en miembros inferiores y disnea de clase funcional II. De un mes, presenta episodios de desorientación témporo-espacial, fallas mnésicas y alteración del ciclo sueño-vigilia, de curso progresivo y fluctuante. Al examen físico se encuentra somnoliento, bradipsíquico hipoproséxico, lenguaje hipofluente, orientado en persona, espacio y parcialmente en tiempo. Presenta escleras ictéricas e hiperpigmentación cutánea generalizada con pérdida del vello corporal. Se constata flapping y rueda dentada. En el laboratorio tiene anemia macrocítica normocrómica, plaquetopenia, hiperbilirrubinemia a predominio directo, aumento de transaminasas, FAL y GGT , descenso de colinesterasa y TP y KPTT prolongados con tasa de protrombina, fibrinógeno y factor V disminuidos. Porcentaje de saturación transferrina y ferritina aumentados. Ceruloplasmina disminuída, cupruria y cupremia aumentadas.
El examen con lámpara de hendidura evidencia depósitos amarillentos –verdosos dispuestos en semiluna superior e inferior en periferia corneal.
Se realiza RMI de cráneo que evidencia hiperintensidad en T2 y FLAIR de ambos núcleos caudados, putamen blateral y tractos espinotalámicos y en T1 hiperintensidad de globo pálidos, cápsula interna y a nivel del mesencéfalo sobre su región anterior. La espectroscopia muestra incremento de glutamina-glutamato.
El paciente evoluciona con signos de encefalopatía hepática fluctuantes que empeoran durante el transcurso de la internación asociándose a intervalos de catarsis negativa. Presentó hiponatremia transitoria asociada al uso de diuréticos que se corrige rápidamente con la suspensión de los mismos. Agrega conductas inapropiadas, insomnio, marcha tipo parkinsoniana y episodios de excitación psicomotriz.
Posteriormente se constata estuporoso con disartria, sialorrea, movimientos bucales, balbuceo, temblor generalizado a predominio de miembros superiores, epasticidad por lo que se decide paso a unidad de terapia intensiva.
Objetivos de la discusión:
• Analizar las posibles causas de cirrosis hepática en nuestro paciente.
• Describir la metodología diagnóstica y terapéutica en cada una de ellas.
• Responder al interrogante ¿pueden las manifestaciones neurológicas explicarse sólo por encefalopatía hepática?.
La cirrosis es el estadio final de las enfermedades hepáticas crónicas, caracterizado por fibrosis y nódulos de regeneración lo cual compromete en forma arquitectural y hemodinámica la funcionalidad hepática, y asociada o no a hallazgos clínicos de hipertensión portal y defectos en la síntesis hepática.
Dentro de las causas podemos mencionar las infecciosas, autoinmunes, fármacos, alcohol, trastornos metabólicos/genéticos, enfermedades metabólicas adquiridas, enfermedades vasculares e idiopáticas.
Voy a detenerme en algunas causas de cirrosis dentro de los trastornos metabólicos/genéticos relacionadas con nuestro paciente:
La enfermedad de Wilson (EW) es una enfermedad autosómica recesiva con afección del gen ATP7B localizado en el cromosoma 13. Este gen codifica una proteína trasportadora del cobre que se expresa en los hepatocitos. La disfunción de dicha proteína conduce a disminución de la excreción hepatocelular de cobre en la bilis con acumulación hepática, liberación al torrente sanguíneo y depósito en otros tejidos como cerebro, riñones y córnea. La prevalencia es de 30 individuos/millón de habitantes. La enfermedad comienza usualmente en la infancia y en el adulto joven. La mayoría de los pacientes se presentan entre los 5 a 35 años.
Se puede presentar como enfermedad hepática, trastorno neurológico progresivo o enfermedad psiquiátrica. La enfermedad hepática es más frecuente en niños y pacientes adultos más jóvenes. Puede ser muy variable desde hepatomegalia asintomática, esplenomegalia asilada, aumento de AST, ALT, hígado graso, hepatitis aguda, cuadro parecido a hepatitis autoinmune, cirrosis hasta insuficiencia hepática aguda asociada con anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa y fallo renal agudo.
En el caso de nuestro paciente presenta clínica de enfermedad hepática crónica con evidencia de cirrosis descompensada.
Respecto a las manifestaciones neurológicas se presentan más tardíamente en relación a la afección del hígado, hasta en la tercera década de la vida, aunque puede aparecer en edades tempranas o en el transcurso de la adolescencia. Puede aparecer trastornos del movimiento (temblor, movimientos involuntarios, ataxia), marcha rígida y lenta, facies con boca entreabierta, distonía símil sonrisa y blefaroespasmo, palabra monótona, susurrante, con rigidez de labios y lengua, babeo, disartria, distonía, espasticidad, parálisis pseudobulbar, disautonomía, migraña, insomnio y convulsiones.
En el caso del paciente presenta temblores, marcha rígida y lenta, palabra monótona, susurrante, babeo, disartria, espasticidad e insomnio.
El 20% debuta con como una enfermedad psiquiátrica pura con síntomas de neurosis con manifestaciones de depresión, ansiedad, delirio o franca psicosis asemejando esquizofrenia o psicosis maníaco-depresiva.
Pruebas de diagnóstico:
La ceruloplasmina a un nivel sérico extremadamente bajo menor 5 mg/dl debe ser tomada como una fuerte evidencia para el diagnóstico de EW. Un valor menor a 20 mg/dl es compatible con EW y diagnóstico si se asocia con anillos de Kayser-Kleischer. Sin embargo, no siempre la disminución de la ceruloplasmina indica EW ya que también tienen valores bajos el 10-20% de los sujetos heterocigotos para el defecto genético de la EW. También es baja en la aceruloplasminemia y en las hepatopatías avanzadas por déficit de síntesis o en casos de malabsorción. La ceruloplasmina sérica dentro de rango normal no excluye el diagnóstico.
Respecto a la cupremia tiene interés la determinación del cobre libre, que esta elevado en los pacientes con EW por el paso a la sangre del cobre de los hepatocitos no unido a la ceruloplasmina. La cupremia libre normal es menor 10 mcg/dl. Los pacientes con EW presintomáticos tienen entre 10 y 20 mcg/dl y los pacientes sintomáticos mayor 20 mcg/dl. La medición del cobre libre tiene utilidad en el seguimiento de los pacientes tratados. Se considera eficaz si reduce la cupremia libre a 10 mcg/dl.
El cobre de orina procede del cobre plasmático no unido a la ceruloplasmina. Para la cupruria de 24hs el nivel de corte tomado como diagnóstico es mayor a 100 mcg /24hs en pacientes sintomáticos pero valores mayores a 40 ya deben hacer sospechar el diagnóstico. También es útil para el seguimiento del tratamiento.
El anillo de Kayser-Fleischer es la deposición de cobre en la córnea que se evalúa con la lámpara de hendidura. En los pacientes con manifestaciones neurológicas se informa en el 90% pero sólo en el 50% con manifestaciones hepáticas. No es del todo específico, por lo que no es patognomónico y puede ser visto en otras enfermedades hepáticas por acúmulo secundario del cobre, como la cirrosis biliar primaria, cirrosis criptogénica, hepatitis crónica y hepatitis neonatal. En los casos con anillo es útil examinar al paciente a los 6 meses de iniciado el tratamiento de la EW para comprobar si ha desaparecido, lo que indicaría eficacia del tratamiento.
La biopsia hepática permite la cuantificación de cobre mediante espectrofotometría de absorción atómica. El contenido de cobre mayor a 250 mcg/g de tejido seco es diagnóstico de EW. Si es inferior a 50 mcg/g el diagnóstico es muy improbable y si se halla entre 50 y 250 mcg/g de tejido hepático seco el diagnóstico de EW es probable sobre todo si hay enfermedad hepática activa u otros síntomas de EW por lo que están indicadas más pruebas diagnósticas.
La evaluación con imágenes de cerebro de preferencia resonancia magnética por imágenes (RMI) se debe considerar antes del tratamiento en todos los pacientes con enfermedad de Wilson neurológico y debe ser parte de la evaluación de cualquier paciente que presente síntomas neurológicos compatibles con EW.
Los estudios genéticos deben ser realizados cuando el diagnóstico es difícil de establecer mediante pruebas clínicas y bioquímicas. También sirve para la detección en los familiares de primer grado de pacientes con EW.
Si consideramos que nuestro paciente presenta el anillo de Kayser-Fleischer, además presenta ceruloplasmina menor 20 mg/dl y curpruria de 24 hs mayor a 40 mcg tendría el diagnóstico de EW. Pero si consideramos dudosa la presencia del anillo de Kayser-Fleischer deberíamos continuar los estudios para confirmar el diagnóstico con biopsia hepática para cuantificar el cobre.
Tratamiento: después que el diagnóstico de EW es establecido, el tratamiento descuprificante debe ser indicado indefinidamente.
Tratamiento farmacológico:
• D-penicilamina : quelante general que induce cupruria. Actúa como destoxificante del cobre hepático formando complejos atóxicos y presenta un efecto antiinflamatorio. Se recomienda en la enfermedad hepática sintomática. El empeoramiento de los síntomas neurológicos ha sido reportado en el 10 al 50 % de los pacientes tratados durante la fase inicial. Se asocia con numerosos efectos adversos.
• Triantene: quelante general que induce cupruria. Especialmente indicado en pacientes con intolerancia a D-penicilamina. No poseemos en la Argentina. Empeoramiento en los pacientes neurológicos en el 10 al 15%. Menor tasa de efectos adversos.
• Cinc (sulfato o acetato ): Bloquea la absorción intestinal de cobre. Tratamiento de mantenimiento. Muy pocos efectos secundarios.
• Tetratiomolibdato de amonio: Bloquea la absorción intestinal de cobre. Forma complejos limitando su penetración en los tejidos. Utilidad en afectación neurológica grave.
En los pacientes con insuficiencia hepática aguda y cirrosis descompesada que no responde al tratamiento de quelación deben ser evaluadas de inmediato para el trasplante de hígado . No está justificado como tratamiento del síndrome neurológico de la enfermedad, aunque algunos pacientes con EW neurológica el trasplante hepático permitió la regresión de las manifestaciones clínicas.
La hemocromatosis (HH) es una enfermedad genética de transmisión autosómica recesiva con afección del gen HFE localizado en el cromosoma 6. Existen 3 mutaciones del gen: C282Y (carácter homocigoto 82% de los pacientes y en el 4% de los heterocigotos), H63D y S65C. La prevalencia es de 1 por cada 220 a 250 personas sobre todo del norte de Europa. Se caracteriza por la absorción intestinal incrementada de hierro, con depósito del mismo en las células parenquimatosas, que induce daño tisular con fibrosis e insuficiencia funcional.
Las manifestaciones clínicas pueden ir desde pacientes asintomáticos detectados por estudios de hierro sérico anormales, pruebas hepáticas anormales o identificado por cribado familiar a sintomáticos con manifestaciones hepáticas con estigmas cutáneos de enfermedad hepática crónica, hepatomegalia, esplenomegalia, insuficiencia hepática, hipertensión portal (ascitis, encefalopatía), manifestaciones articulares como artritis, condrocalcinosis, a nivel cardíaco puede haber miocardiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca congestiva, a nivel de la piel aumento pigmentación y a nivel endocrinológico atrofia testicular, hipogonadismo, hipotiroidismo y diabetes. En el caso de nuestro paciente presenta insuficiencia hepática e hiperpigmentación cutánea.
Pruebas de diagnóstico:
El Índice de saturación de transferrina (IST) es la manifestación fenotípica más temprana de la HH. Es la mejor técnica para un diagnóstico temprano. Más sensible que la ferritina. El umbral de sospecha es >45% en varones y > 40% en mujeres.
La ferritina sérica varía según sexo y edad. Es un buen reflejo del depósito de hierro en el organismo, es útil y sensible pero no es específico. Aumenta en el alcoholismo, hepatitis virales crónicas, esteatohepatitis no alcohólica, neoplasia, artritis reumatoidea y linfomas. No se eleva hasta que hay un aumento neto de los depósitos de hierro, lo que ocurre transcurridas las primeras décadas de la vida. Valores superiores a 300 ng/ml en varones y 200 ng/ml en mujeres sugieren diagnóstico HH. Valores superiores a 1000 ng/ml se debe efectuar biopsia hepática para detectar fibrosis.
El estudio genético confirma el diagnóstico en un paciente con sospecha de HH con sobrecarga férrica evidenciada con IST o ferritinas elevadas o con exceso de hierro en las tinciones específicas o con concentraciones de hierro elevadas en las biopsias hepáticas. Facilita el cribado familiar.
La biopsia hepática desde el advenimiento del estudio genético, ha perdido importancia como herramienta clínica en el diagnóstico. Determina la presencia o ausencia de fibrosis o cirrosis avanzada (pronóstico). El riesgo de hepatocarcinoma aumenta significativamente (15-30%). Determinar la concentración de hierro hepático por espectrometría atómica.
La resonancia magnética por imágenes (RMI) es un método no invasivo que permite medir el contenido hepático de hierro.
En el caso de nuestro paciente tenemos el IST > 45% y la ferritina elevada por lo que se solicitó el genotipo HFE para confirmar o descartar el diagnóstico.
En cuanto al tratamiento se basa en las flebotomías que es barato, sencillo y eficaz. Detiene la progresión de la enfermedad y mejora el pronóstico. La desferroxamina es menos eficaz y sólo podría utilizarse, como método sustitutivo en casos de anemia, hipoproteinemia o insuficiencia cardíaca suficientemente graves como para contraindicar las flebotomías. Además se deben evitar suplementos con vitamina c y hierro.
En casos de cirrrosis avanzada que no revierte con la remoción del hierro o desarrollo enfermedad hepática descompensada se debe considerar el trasplante hepático.
¿Pueden las manifestaciones neurológicas explicarse sólo por encefalopatía hepática?
La encefalopatía hepática (EH) es un conjunto de alteraciones neuropsiquiátricas, potencialmente reversibles, que aparecen en pacientes con disfunción hepática.
Según los criterios de West Haven para EH que describo en el siguiente cuadro nuestro paciente presentó inicialmente una EH grado I-II que luego progreso agrado III-IV.
Dentro de los factores precipitantes más del 80% tienen una causa reversible. Se distinguen: 1. aumento de la carga de amonio: exceso de proteínas de la dieta, constipación, hemorragia digestiva, transfusiones sanguíneas, infecciones (peritonitis bacteriana espontánea, neumonías, infecciones urinarias, etc.), insuficiencia renal, hipopotasemia; 2. disminución del clearence de toxinas: deshidratación por diuréticos, restricción de fluidos, paracentesis, diarrea; 3. neurotransmisión alterada: uso de benzodiazepinas y 4. daño hepatocelular: abuso de alcohol y carinoma hepatocelular.
Recordemos que nuestro paciente presentó episodios de constipación y deshidratación por diuréticos. Sin embargo en la evolución agrega conductas inapropiadas, excitación psicomotriz, espasticidad de miembros, disartria, balbuceo, sialorrea, temblores, insomnio, marcha tipo parkinsoniana que no se justifican solamente por la encefalopatía hepática por lo que considero probable la EW mixta con compromiso hepático y neurológico.
En la EH hay aumento de la concentración sanguínea de sustancias potencialmente neurotóxicas, entre las que destacan, el amonio y el manganeso, que normalmente se eliminan de la circulación a través del hígado. LA RMI muestra hasta en el 80% de pacientes con cirrosis hepática hiperintensidad en T1 en los núcleos pálidos, mesencéfalo y sustancia negra atribuible a un incremento tisular del manganeso. Dichos hallazgos fueron encontrados en nuestro paciente. Sin embargo, una hiperseñal bilateral de los núcleos pálidos en secuencias T1 puede deberse a alteraciones no relacionadas con el depósito tisular de manganeso, tal como ocurre en la EW, encefalopatía portosistémica, Síndrome de Alagile, nutrición parenteral total, intoxicación por manganeso, neurofibromatosis tipo I, calcificación de los ganglios basales, encefalopatía hipóxico-isquémica y corea-balismo asociada a hiperglucemia o lupus.
Los hallazgos en RMI en la EW son atrofia difusa o focal, alteraciones en la intensidad de la señal, que afectan por orden de frecuencia a globos pálidos, putamen, caudado, tálamos, tronco del encéfalo, centros semiovales, puente, médula, cerebelo y corteza cerebral. La afectación mesencefálica puede ser característica con el signo de la cara de panda gigante (señal alta en todo el mesencéfalo, salvo en núcleos rojos y en la parte lateral de la porción reticular de la sustancia negra y una parte del tubérculo cuadrigémino superior).
Respecto a la espectroscopia por RMI en la EH hay aumento glutamina /glutamato (metabolito que resulta de la depuración del amonio), disminución de la colina y el mioinositol (para prevenir el edema cerebral), sin cambios en la concentración de N-acetilaspartato. En el caso de nuestro paciente presenta un incremento de la glutamina-glutamato. En la EW hay disminución del N-acetilaspartato en relación con la creatinina que se debe a pérdida neuronal, gliosis y depósito de cobre en los tejidos.
Consideraciones finales:
Para resumir, nos encontramos con un varón de 34 años con cirrosis de etiología no filiada como primera etiología propongo la EW y debido a la encefalopatía progresiva y a los nuevos síntomas neurológicos que agrega en la evolución considero una forma mixta: hepática y neurológica con un deterioro severo que lo lleva al estado de coma por lo que considero iniciar tratamiento con tetratiomolibdato de amonio. Por otro lado se encuentra en insuficiencia hepática y debe continuar en lista de trasplante hepático. Por otro lado considero necesario descartar la hemocromatosis con el estudio genético y también se podría medir por RMI el contenido de hierro. En una instancia posterior se podría realizar una biopsia para cuantificar el cobre y el hierro hepático por vía transyugular. Por último en caso de confirmarse algunas de estas etiologías debería realizarse el cribado familiar.
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