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Presentación del caso clínico:

Mujer de 68 años con disnea y anemia macrocítica” a cargo de

Dra. Paola Del Piccolo

La discusión de este seminario corresponde al 25 de Agosto de 2016 a cargo de

Dra. Sofía Bulaty

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución

Se analizará el caso de una paciente mujer de 68 años con disnea, anemia macrocítica y amiloidosis renal.

Como objetivos en esta discusión me propongo:

•  Realizar una revisión sobre el tema amiloidosis.

•  Evaluar el rol de la estrongiloidiasis en el cuadro clínico.

•  Analizar causas de anemia macrocítica.

•  Mencionar causas de eosinofilia.

•  Intentar confeccionar un algoritmo diagnóstico.

•  Plantear conductas a tomar para continuar el estudio del caso.

•  Consideraciones finales.

Como mencioné, se trata de una mujer de 68 años de edad, con antecedente de hipertensión arterial, amiloidosis renal y exéresis de un pólipo endocervical, cuyo análisis anatomopatológico se desconoce. Consulta por un cuadro de 4 meses de evolución caracterizado por disnea y mialgias y de 1 año de evolución, refiere episodios aislados de epistaxis. Al ingreso, presentaba al examen físico mucosas semihúmedas, soplo cardíaco sistólico polifocal 5/6, rales crepitantes bibasales y edemas en miembros inferiores con godet +. Durante su estudio, en los exámenes complementarios, se evidencia, anemia macrocítica, hipersegmentación nuclear de neutrófilos, aumento policlonal de gamma globulinas en el proteinograma por electroforesis (PXE), aislamiento del parásito Strongyloides stercoralis , en estudio parasitológico de materia fecal y engrosamiento endometrial en ecografía ginecológica. Evoluciona con desarrollo de acidosis mixta asociada a hipercalemia, que presenta mejoría con infusión de bicarbonato.

Se conoce a la amiloidosis como el depósito extracelular de material proteico fibrilar (amiloide proviene del griego Amylum (almidón) ya que en un principio se pensaba que se trataba de depósitos de hidratos de carbono). Es el producto de una alteración en el metabolismo de proteínas autólogas. Se conforma un material insoluble y resistente a la proteólisis, ocasionando progresivamente alteraciones estructurales y funcionales en los órganos afectos. Se clasifica según la distribución de los depósitos amiloides en localizada y sistémica y según la presencia o ausencia de enfermedad subyacente y el tipo de proteína depositada en amiloidosis AL (amiloidosis primeria y amiloidosis asociada a mieloma múltiple), AA (amiloidosis secundaria y formas familiares o hereditarias), Amiloidosis beta-2-microglobulina (asociada a hemodiálisis) y Amiloidosis por depósito de transtirretina (amiloidosis senil sistémica, polineuropatía familiar portuguesa).

En la amiloidosis AL las fibrillas están conformadas por inmunoglobulina monoclonal de cadena ligera (lambda/kappa) con plegamiento anormal. Es más frecuente en hombres de 65 años. Puede ser primaria o idiopática o asociada a discrasia sanguínea de células B monoclonal (mieloma múltiple, linfomas o macroglobulinemia). Es la forma más severa. Es importante diferenciar entre amiloidosis idiopática vs. asociada a mieloma múltiple. La forma idiopática se caracteriza por presentar infiltración de células plasmáticas en médula ósea menor al 5%, el componente monoclonal en suero suele ser menor a 3 gr/ dl, el componente monoclonal en orina de 24 horas, menor a 1 gr y no presenta lesiones óseas. En la asociada a mieloma múltiple, la infiltración de células plasmáticas en médula ósea es mayor al 10%, el componente monoclonal en suero es mayor a 3 gr/dl, el componente monoclonal en orina de 24 horas es mayor a 1 gr y presenta lesiones óseas.

En la amiloidosis AA, las fibrillas están compuestas por una proteína regulada por procesos crónicos e inflamatorios (amiloide sérico A). Puede estar relacionada a enfermedades crónicas como infecciones (tuberculosis, lepra, infección por HIV, parasitosis, bronquiectasias), neoplasias, enfermedades inflamatorias crónicas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal). Es más frecuente entre los 40 y 70 años. En las formas familiares o hereditarias, existe el antecedente familiar y no suele haber otra causa asociada.

En la amiloidosis beta-2-microglobulina, las fibrillas se forman por el depósito de beta-2-microglobulina, afecta a pacientes en hemodiálisis y suele dar escasas manifestaciones clínicas. Finalmente, en la amiloidosis por depósito de transtirretina, las fibrillas las forma una proteína transportadora de pre albúmina, de tiroxina y proteína fijadora de retinol. Constituye una forma hereditaria autosómica dominante.

Las manifestaciones clínicas de la amiloidosis dependen del órgano afectado. La amiloidosis renal es la más frecuente, se caracteriza por presentarse proteinuria que puede evolucionar a rango nefrótico, hematuria, edemas, disminución del filtrado glomerular, que puede llevar a la insuficiencia renal crónica. El riñón es el órgano más afectado en amiloidosis AL y AA. En el tubo digestivo, las manifestaciones clínicas son raras, predominan la macroglosia, la disfagia, hepatomegalia, disminución de la peristalsis, obstrucción intestinal, síndrome de mala absorción por depósito amiloide, hemorragias y afectación directa del sistema nervioso autónomo. En la amiloidosis cardíaca, el amiloide suele depositarse a nivel del miocardio, aunque también puede hacerlo en endocardio, pericardio y válvulas. Suele provocar una cardiopatía restrictiva que lleva a la insuficiencia cardíaca derecha, con disfunción sistólica y pueden presentarse episodios sincopales. En el electrocardiograma, se evidencian complejos QRS de bajo voltaje y bloqueos y ecocardiográficamente, se evidencia miocardiopatía hipertrófica con engrosamiento parietal izquierdo y del septum, produciéndose disminución de la contracción. Su afección es frecuente en amiloidosis AL y familiar. También puede afectarse el sistema nervioso periférico, en forma de polineuropatía periférica (sensitiva y motora), neuropatía autonómica, con parestesias y síndrome del túnel carpiano como manifestaciones más frecuentes. Suele presentarse en amiloidosis por depósito de transtirretina. A nivel cutáneo, se evidencian pápulas traslúcidas, otras similares a xantomas, en zonas de flexión y pliegues y lesiones tipo condilomas en mucosas anal y vaginal. Pueden presentarse depósitos a nivel periarticular. La amiloidosis respiratoria es asintomática en un 65% y la infiltración suele producirse a nivel pleural, bronquial y alveolar.

Para arribar al diagnóstico, en un primer término, es necesario solicitar un examen general de orina (para evaluar proteinuria), un electrocardiograma y una ecografía abdominal (para identificar organomegalias). El diagnóstico definitivo se realiza mediante estudio anatomopatológico de biopsia del órgano afectado y si no es posible su realización, puede optarse por hacer biopsia de la grasa subcutánea o de la mucosa rectal. Los depósitos amiloides se evidencian característicamente, mediante tinción rojo Congo y también mediante la presencia de una birrefringencia verde manzana clásica a la microscopía. Es fundamental el estudio mediante inmunohistoquímica para la correcta tipificación amiloide mediante la detección de anticuerpos de las distintas subunidades proteicas.

Retomando nuestro caso clínico me pregunto entonces ¿nos encontramos frente a una amiloidosis localizada o sistémica? Sabemos con certeza que la paciente presenta depósito amiloide a nivel renal. Ahora bien, no podemos determinar si además se encuentra afectado otro órgano, ya que en el último ecocardiograma realizado no se evidencia hipertrofia ni engrosamiento parietal y el bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo pueden ser consecuencia de la enfermedad de Chagas que también porta la paciente. Por otro lado, sabemos que presenta anemia macrocítica, ¿podría ser secundaria a síndrome malabsortivo por depósito amiloide a nivel intestinal?

Otro término importante a dilucidar es si se trata de amiloidosis AL o AA. Por un lado tenemos el resultado de dos proteinogramas por electroforesis, en uno de ellos se evidencia un patrón monoclonal de gamma globulinas y en otro, por el contrario, un patrón policlonal, lo cual dificulta la diferenciación. Sabemos además, que la paciente presenta estrongiloidiasis y engrosamiento a nivel endometrial con el antecedente de exéresis de un pólipo endocervical. ¿Podremos entonces encontrarnos frente a una amiloidosis secundaria a infección parasitaria crónica o a una probable neoplasia endometrial no identificada?

Se han reportado casos acerca de amiloidosis secundaria a infección parasitaria por Strongyloides stercoralis y filariasis y también sobre casos relacionados con neoplasias endometriales (citas

El Strongyloides stercoralis es un nematodo endémico en áreas tropicales y subtropicales en África, América del Sur, el sudeste asiático y América Central. Afecta entre 30 y 100 millones de personas en el mundo. El ciclo biológico del parásito se inicia cuando las larvas alojadas en el intestino son excretadas con la materia fecal. En el exterior, se desarrollan a formas adultas y las hembras depositan los huevos, de donde provienen las larvas que se desarrollan a formas infectivas, las cuales pueden desarrollarse a adultos o penetrar la piel sana humana iniciando la infección. Dentro del sistema circulatorio, las larvas son transportadas a los alvéolos pulmonares y la tráquea. Posteriormente se alojan en el intestino delgado, donde se desarrollan a formas adultas, encargadas del depósito de huevos en el intestino y de la generación de nuevas formas larvarias. Una característica importante del ciclo es la capacidad de autoinfección, ya que las larvas pueden migrar al intestino grueso, desde allí penetrar la mucosa intestinal o la piel perianal y de esta forma perpetuar la infección.

Se conocen dos tipos de formas de infección: leve o severa. La leve se caracteriza por ser asintomática en la mayoría de los casos. Cuando se presentan síntomas, los mismos se manifiestan a nivel cutáneo en forma de una lesión serpinginoide ( larva currens ), suele presentarse prurito, febrícula, tos, sibilancias, infiltrados pulmonares, diarrea, vómitos, dolor abdominal, pérdida de peso, anemia y a nivel analítico, se caracteriza por la evidencia de eosinofilia en un 50%. La forma severa, se instala de manera insidiosa y presenta síndrome febril, diarrea disentérica, dolor abdominal severo, hemoptisis, insuficiencia respiratoria, síntomas de meningismo, erupción cutánea y no suele evidenciarse eosinofilia. Los factores de riesgo para contraer una infección severa son: recibir medicación inmunosupresora (corticoides, quimioterápicos), presentar neoplasias, sobre todo oncohematológicas, infección por HIV, colagenopatías, diabetes mellitus, desnutrición, edad avanzada y trasplante de órganos. Por los síntomas evidenciados en la paciente y la presencia de eosinofilia, puedo decir que la misma presenta una infección leve, pero presenta muchos factores de riesgo para padecer una forma severa.

El diagnóstico resulta dificultoso, debido a la baja carga parasitaria que se halla en los estudios de materia fecal. Por lo tanto, son necesarios análisis seriados y no suele llegarse al diagnóstico con un solo examen. Los mismos deben ser reiterados.

El tratamiento se realiza con el uso del antiparasitario ivermectina, con una única dosis de 200 ug por kg, puede repetirse la misma a los 14 días y cada 3 meses en infecciones crónicas. La erradicación completa es dificultosa y puede haber resultados falsos negativos en los análisis de materia fecal, por lo tanto se considera a la infección curada cuando se obtienen 3 estudios negativos consecutivos.

Otro punto importante a discutir es acerca de la anemia macrocítica. Se define como el aumento del tamaño de los eritrocitos, con un volumen corpuscular medio (VCM) mayor a 100 fl.

El hecho de presentar en el frotis de sangre periférica hipersegmentación nuclear de los neutrófilos nos habla a favor de megaloblastosis. La anemia megaloblástica es secundaria a un defecto en la síntesis del ADN que compromete a las células proliferativas, lo cual estimula la apoptosis celular, provocando una hematopoyesis inefectiva con acortamiento de la vida media de los eritrocitos. Pueden clasificarse en de causa hematológica y no hematológica. Dentro de las causas hematológicas se distinguen la anemia diseritropoyética, el síndrome de Down, ambas de origen congénito, por lo que constituyen causas más alejadas, y el síndrome mielodisplásico, en el cual suelen verse afectadas las tres líneas celulares, hecho que no se evidenció en la paciente a tratar.

Las causas no hematológicas de megaloblastosis, se deben a deficiencia de folatos y vitamina B 12, aspecto que considero importante a estudiar en nuestro caso clínico, puede ser también secundaria a drogas y consumo excesivo de alcohol, antecedentes que no presentaba la paciente.

Otras causas importantes a evaluar en nuestro caso, es la posibilidad de encontrarnos frente a una anemia perniciosa (provocada por la presencia de anticuerpos anti factor intrínseco de Castle y anti células parietales estomacales, que impiden la correcta absorción de la vitamina B12) y la anemia carencial secundaria a parasitosis crónica o neoplasias.

Con respecto a la presencia de eosinofilia sérica en la paciente, es importante mencionar que la misma se define como el aumento del número total de eosinófilos en sangre periférica, por encima de 500 células/mm 3. Se considera leve cuando el recuento es entre 500 y 1500 células/mm 3 (como en nuestro caso clínico), moderada cuando hay entre 1500 y 5000 células /mm 3 y severa cuando el conteo supera las 5000 células/mm 3 . Las causas más frecuentes son las secundarias a enfermedad alérgica, exposición a fármacos (como antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos, antineoplásicos, anticoagulantes, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), entre otros), parasitosis (más comúnmente por Strongyloides stercoralis, Taenias spp., Echinococcus granulosus y Trichinella spp.) y neoplasias, entre ellas el adenocarcinoma de endometrio. También, menos frecuentemente, puede estar asociada a enfermedades inmunológicas no alérgicas como el síndrome de Churg Strauss, la fascitis eosinofílica, eccema, dermatitis herpetiforme, pénfigo, enfermedad inflamatoria intestinal y anemia perniciosa. En nuestro caso clínico considero que las probables etiologías a evaluar debieran ser la eosinofilia secundaria a estrongiloidiasis, estudiar la posibilidad de presentar anemia perniciosa o un cáncer endometrial, considerando la causa secundaria a uso de IECA como más alejada.

Retomando el motivo de consulta principal de la paciente, la disnea, sabemos que la misma se conoce como la sensación subjetiva de falta de aire y puede corresponder a diversos motivos. Clásicamente se distinguen las causas pulmonares, entre ellas enfermedad de la vía aérea, alteración del parénquima pulmonar, enfermedad pleural, afectación vascular pulmonar, alteraciones de la pared torácica (entre ellas es importante destacar a la obesidad, como un posible factor desencadenante en nuestro caso clínico) y enfermedad de los músculos respiratorios. Dentro de las causas extra pulmonares, se encuentran las de origen cardiovascular, como la insuficiencia ventricular izquierda, las arritmias, valvulopatías, cardiopatía isquémica, enfermedad pericárdica, las metabólicas (como la acidosis metabólica), hematológicas (como la anemia), psicológicas y misceláneas (como el reflujo gastroesofágico y la presencia de masa abdominal).

A modo de resumen, puedo decir que hay 4 aspectos importantes a tener en cuenta: la evidencia de amiloidosis renal, anemia megaloblástica, estrongiloidiasis y la eosinofilia. Con respecto a la amiloidosis, puede ser que se trate del tipo AL o AA, secundaria a una neoplasia ginecológica no estudiada o a la misma parasitosis crónica por Strongyloides stercoralis . Considero oportuna, la realización de una punción aspirativa de médula ósea (PAMO) que nos ayudará a determinar el tipo de amiloidosis presente y la solicitud de un proteinograma por inmunofijación, una evaluación por parte del servicio de ginecología, con eventual toma de biopsia endometrial. Resulta importante el dosaje de anticuerpos anti células parietales y anti factor intrínseco de Castle, ya que la anemia megaloblástica, puede tratarse de una anemia perniciosa, que a su vez es causa de eosinofilia sérica. La realización de una PAMO, también será de utilidad para identificarla correctamente. Por su parte, la estrongiloidiasis puede ser causa desencadenante del desarrollo de amiloidosis, anemia megaloblástica, por déficit de vitamina B12 por síndrome de mala absorción, y eosinofilia. Por otro lado, desestimo al uso de IECA como causa de elevación de los eosinófilos en sangre.

Como consideraciones finales, destaco que, nos encontramos frente a una paciente de 68 años de edad que consulta por un cuadro de disnea, creo que la causa desencadenante es de origen multifactorial: cardiovascular, dado el antecedente de insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial. No puede confirmarse la presencia de depósito amiloide en miocardio, dado que el mismo no se evidenció en el último ecocardiograma realizado, por lo tanto considero que podría efectuarse una RMI cardíaca, para su mayor evaluación. También es importante mencionar a la acidosis metabólica como causa coadyuvante y a la anemia. No se evidencian en los estudios por imágenes realizados, alteraciones a nivel del parénquima pulmonar, pleural ni de la vía aérea, como para pensar en alguna causa respiratoria asociada.

Por otro lado, reitero la necesidad de realizar un proteinograma con inmunofijación, una evaluación ginecológica, solicitar un laboratorio inmunológico y un dosaje de vitamina B12, para un mayor estudio del origen y tipo de amiloidosis y anemia megaloblástica presentes. A su vez, para ampliar la evaluación de ambas patologías, sería de gran utilidad una PAMO, ya que definir su etiología diferirá la conducta terapéutica a aplicar.

Considero además correcto el uso de ivermectina para tratar la estrongiloidiasis y la eosinofilia muy probablemente asociada a ella.

Los resultados de los estudios pendientes a realizar, podrán ayudar a esclarecer los múltiples interrogantes desencadenados en torno a este caso clínico.

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