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Presentación del caso clínico:

Varón de 39 años con recambio valvular aórtico y endocarditis fúngica.” a cargo de

Dra. Lucía Inés Antunes.

La discusión de este seminario corresponde al 09 de Mayo de 2019 a cargo de

Dra. Carolina Maenza.

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico.  | Presentación |

Interrogantes:

    1. ¿Cuál es el probable origen de la candidemia?
    2. ¿Es frecuente la endocarditis fúngica?
    3. ¿Equinocandinas vs polienos?
    4. ¿Siempre es indicación de cirugía de urgencia?
    5. ¿Cuál es la entidad fúngica más frecuente en Latinoamérica? ¿Y en nuestro hospital?
    6. Consideraciones finales.

Entre mayo y noviembre de 2018 en el Hospital Provincial del Centenario se produjo un brote  de al menos 7 casos de candidemia a Cándida parapsilosis coincidiendo con que todos los pacientes estuvieron expuestos a circulación extracorpórea, ya sea debido a cirugía de revascularización miocárdica (5 casos) o por recambio valvular (2 casos). Por lo cual, dado que nuestro paciente presentó en agosto de 2018  una cirugía de recambio valvular por estenosis aórtica deberíamos considerar la posibilidad de que, inicialmente, presentara una candidemia con hemocultivos negativos que posteriormente se manifestó como una endocarditis fúngica.

Cabe destacar que las infecciones postoperatorias debidas a la derivación cardiopulmonar se asocian a una alta morbilidad y mortalidad. A pesar de los altos estándares de calidad contemporáneos para bypass cardiopulmonar, la incidencia de infecciones nosocomiales post operatorias siguen siendo un problema de gran importancia en pacientes con cirugía cardiotorácica con incidencias que varían entre 5 a 21.7%. Los gérmenes más frecuentemente aislados son los cocos gram positivos ej. Estafilococos coagulasa negativos, encontrándose ocasionalmente Bacillus spp., Bacteroides fragilis entre otras bacterias gram negativas. La presencia de microorganismos que pertenecen a la flora cutánea sugiere contaminación durante el procedimiento de configuración del bypass de circulación.

Los pacientes en que se realizan cirugías cardíaca suelen tener un riesgo mayor de candidemia por las siguientes razones: 1) usualmente requieren terapia antibiótica prolongada que facilita el crecimiento de Cándida spp; 2) cirugías prolongadas que frecuentemente se asocian en el post operatorio con hipoperfusión esplácnica aumentando la permeabilidad de la mucosa intestinal; 3) neumonía asociada a ventilador y terapia antibiótica asociada que dañan la mucosa intestinal y 4) otros factores de riesgo para candidemia simultáneamente se presentan como catéteres venosos centrales, nutrición parenteral y falla renal aguda. Todos estos factores de riesgo pueden predisponer el pasaje de especies de cándida a la circulación sistémica generándose una candidemia. Por lo cual puede ocurrir que durante el post operatorio se produzca una candidemia transitoria (frecuentemente no detectada por la baja sensibilidad de los hemocultivos) con la consiguiente colonización de las válvulas protésicas y formación de biofilm. Después de la colonización inicial, los hongos crecen lentamente durante meses o semanas sobre la superficie protésica volviéndose más resistentes a los agentes antifúngicos. El síndrome clínico característico de la endocarditis infecciosa ocurre luego de meses de la candidemia inicial cuando las vegetaciones presentan tal tamaño que pueden visualizarse por eco cardiograma y/o se producen embolias sépticas.

Por otro lado nuestro paciente presentó hacia enero de 2019 una cirugía de resección intestinal tras una trombosis venosa mesentérica por lo que me pregunto si esto no puede ser otro foco posible para candidemia.

CANDIDIASIS INVASIVA.

Es un importante problema de salud asociado a infección fúngica que es causado más frecuentemente por especies de Cándida albicans, pero la prevalencia de estos organismos varia considerablemente dependiendo de la región geográfica. Presenta una incidencia de 3 a 5 por cada 100.000 de la población general y el 1 a 2 % de los pacientes en unidad crítica. La candidiasis invasiva hace referencia a la bacteriemia secundaria a Cándida spp. y a infecciones profundas como abscesos abdominales, peritonitis o osteomielitis con o sin candidemia. La colonización por cándida es un fundamental. Este es un comensal detectado en el 50 a 70% de las mucosas pero cuando ocurre disrupción de la barrera intestinal, como por ejemplo después de una cirugía gastrointestinal, Cándida spp.se transforma en un germen oportunista que puede diseminarse directamente hacia la cavidad abdominal o producir candidemia.

Los factores de riesgo para candidiasis invasiva son:

  1. Generales.

  • Intrínsecos: colonización con Cándida spp, diabetes mellitus, perforación gastrointestinal, edad avanzada, pancreatitis y sepsis.

  • Iatrogénico: cualquier tipo de diálisis (especialmente hemodiálisis), antibióticos de amplio espectro, catéter venoso central, glucocorticoides u otros inmunosupresores, cirugía gastrointestinal o cirugía mayor, estadía prolongada en el hospital o en cuidados críticos, ventilación mecánica o nutrición parenteral.

  1. Factores de riesgo adicionales en inmunocomprometidos.

  • Intrínsecos: mucositis y neutropenia profunda (neutrófilos absolutos <500 células/mm3).

  • Iatrogénicos: trasplante de órgano sólido o células hematopoyéticas.

C. albicans continúa siendo la especie más prevalente pero ha aumentado el diagnóstico de candidemia por especies no albicans. En los Estados unidos y noreste de Europa la segunda especie más común es C. glabrata que suele presentarse en mayores de 60 años y en trasplantados de órganos sólidos. Sin embargo, en América latina, sureste de Europa, India y Pakistán, C. parapsilosis y/o C. tropicalis son mucho más frecuentes.

En el Hospital Provincial del Centenario entre los años 2013 a 2018 se evaluaron 1076 hemocultivos micológicos de los cuales 760 pertenecían a mayores de 16 años, siendo positivos 69, en 59 de ellos se aisló Cándida spp. Las pruebas de sensibilidad demostraron que un gran porcentaje era sensible a azoles, polienos y equinocandinas.  

No son específicos los signos o síntomas de candidiasis invasiva pero siempre debe sospecharse ante un paciente con factores de riesgo que presenta fiebre inexplicada que no responde al tratamiento con antibióticos.

Para su diagnostico se utilizan:

    1. Cultivos micológico (hemocultivos, tejidos o líquidos estériles). Los hemocultivos micológicos son el gold standard para el diagnóstico de candidiasis invasiva pero son positivos en el 21 a 71% de los casos. Para aumentar su sensibilidad se requiere de la toma frecuente (una vez o más al día si el paciente persiste febril), un volumen aproximado mayor o igual a 40 a 60 ml/día y hemocultivos especiales para hongos.
    2. Microscopia o histopatología: ej. Liquido céfalo raquídeo.
    3. Antígeno manan y anticuerpos antimanan. Las pruebas combinadas tienen una sensibilidad del 83% y una especificidad del 86%. Manan es un constituyente importante de la pared celular de Cándida spp. y por lo tanto sirve como un antígeno importante durante la candidemia.
    4. B 1-3 D glucano. Es un polisacárido que está presente en la pared celular de casi todos los hongos. Con un valor de corte de 60 pg/ml, la sensibilidad y la especificidad en los pacientes candidémicos es 69,9% y 87,1%, respectivamente.
    5. Métodos moleculares como PCR.

Además suele presentar manifestaciones oculares como endoftalmitis por lo que en todo paciente con candidemia se debe realizar fondo de ojo durante la primera semana después de iniciado el tratamiento antifúngico. Las endocarditis son una complicación poco común de la candidemia por lo que no está recomendado el ecocardiograma de rutina salvo en adictos a drogas endovenosas, enfermedad vascular previa o presencia de válvula protésica.

El tratamiento requiere de la remoción del foco infeccioso ej. retirada de catéter venosos centrales, drenaje de colecciones o remoción de prótesis infectadas asociado a terapia antifúngica. La elección de la droga se basa en la exposición previa o intolerancia a antifúngicos, severidad, comorbilidades y compromiso de cerebro, válvulas cardiacas y/o vísceras.

La mayoría de los ensayos clínicos consideran a las equinocandidas (anidulafungina, caspofungina o micafungina) como primera línea de tratamiento. Estos inhiben a la B-1 3 D glucano sintetasa, una enzima necesaria para la formación de la pared celular con una excelente actividad fungicida contra la mayoría de Cándida spp. Estos son efectivos, seguros, tienen menos interacciones medicamentosas pero requieren de la administración endovenosa.

Los azoles son un grupo de antifúngicos con una amplia actividad contra Cándida spp. Son generalmente bien tolerados, tienen interacciones medicamentosas predecibles y puede administrarse de manera endovenosa u oral. Bloquean a la 14 alfa lanosterol desmetilasa, una enzima fundamental para la formación de ergosterol que es el mayor componente de la membrana celular fúngica. El fluconazol fue el antifúngico de elección hasta el advenimiento de las equinocandinas pero sigue prefiriéndose ante situaciones como endoftalmitis, meningitis o infecciones del tracto urinario. Solo sería la terapia principal en aquellas partes del mundo con recursos limitados y baja prevalencia de resistencia a azoles.

Después de que la condición clínica del paciente se estabilice alrededor del 3° a 7° día de la terapia inicial podría cambiarse a un azol vía oral como fluconazol. Sin embargo no hay diferencias significativas entre continuar con mismo esquema y cambiar a un azol vía oral. En ausencia de compromiso orgánico deberá mantenerse el tratamiento antifúngico hasta 14 días desde que los hemocultivos se negativicen y se resuelvan todos los signos de infección como fiebre e hipotensión.

ENDOCARDITIS FÚNGICA.

Es una forma relativamente poco frecuente de endocarditis representando tan solo del 1.3 al 6%. Más frecuentemente es secundaria a Cándida spp. (50 a 80%), sobre todo Cándida albicans (30 a 40%) pero las especies no albicans ej. C. parapsilosis, C. glabrata y C. tropicalis se encuentran en emergencia, en especial en aquellos expuestos previamente a azoles. La endocarditis secundaria a Aspergillus representa tan solo el 20 a 25%, de los cuales un 75% son secundarios a A. fumigatus. Otras especies de hongos menos frecuentes son Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma y Blastomyces.

La endocarditis fúngica es más prevalente en pacientes inmunodeprimidos graves (ej. enfermedades oncohematológicas), usuarios de drogas endovenosas; accesos venosos crónicos, antibióticoterapia de amplio espectro prolongada, nutrición parenteral, válvulas cardíacas protésicas o aquellos que han sido sometidos a una cirugía cardíaca reconstructiva.

Generalmente se presenta como una endocarditis subaguda con fiebre prolongada (>2 semanas). Según la bibliografía la duración promedio de los síntomas antes de la hospitalización fue 32 a 39 días. La presentación clínica es indistinguible de la endocarditis bacteriana, pero hay ciertas características que son más comunes en las endocarditis fúngica como las lesiones cutáneas hemorrágicas ante Aspergillus o la pérdida visual, nódulos cutáneos o maculo pápulas ante Cándida.

Clásicamente la endocarditis fúngica se caracteriza por presentar grandes vegetaciones y un mayor riesgo de eventos embólicos como embolización cerebral y aneurismas micóticos. Los émbolos pulmonares son comunes en los pacientes con endocarditis derecha. En la minoría de los casos la historia es consistente y hay hallazgos clínicos característicos como las vegetaciones valvulares, el fenómeno vascular o embolias periféricas. El diagnóstico precoz es fundamental para iniciar tratamiento oportuno ya que presenta una mortalidad mayor al 50%. Para ello se emplean los criterios de Duke modificados, ampliamente validados.

Las endocarditis fúngicas requieren del uso combinado de tratamiento antifúngico y quirúrgico. El pilar de la terapia antifúngica parenteral es la anfotericina B (AmB).  La AmB convencional (desoxicolato) tiene numerosos efectos secundarios tóxicos como nefrotoxicidad mientras que los preparados de AmB a base de lípidos tienen un mejor perfil de efectos secundarios e intensifican la actividad fungicida contra los biofilms que pueden formarse sobre las válvulas protésicas.

Es importante señalar que Cándida lusitaniae es inherentemente resistente a los polienos. Ha habido informes que sugieren que la terapia antimicótica doble, AmB más flucitosina, disminuye la tasa de mortalidad en comparación con la AmB sola. La 5 flucitosina tiene una buena actividad antifúngica contra la mayoría de Cándida spp. excepto C. krusei. Cuando se usa en dosis elevadas y a largo plazo, su principal efecto secundario es la toxicidad de la médula ósea.

Las equinocandinas son prometedoras en las endocarditis fúngica por cándida. Tienen actividad fungicida contra la mayoría de Cándida spp. incluyendo a las resistentes a azoles debido a su óptima penetración en los biofilms, excepto para Cándida parapsilosis, que a veces es resistente a las equinocandinas. Es fundamental la prueba de sensibilidad ante una exposición previa a equinocandidas o antecedentes de infección por Cándida glabrata o Cándida parapsilosis.

Los azoles solo son fungistáticos, por lo que el fluconazol en monoterapia no se recomienda como tratamiento de la endocarditis candidiásica en fase aguda ya que se asocia con una mortalidad o recaída del 42%. Estos son parte del tratamiento en las siguientes situaciones:

    • Endocarditis fúngica por aspergillus.
    • Tratamiento combinado con equinocándidas o polienos.
    • Prevención de recaídas en endocarditis fúngica por cándida con tratamiento inadecuado como falta de reemplazo valvular, candidemia prolongada o dispositivos intracardíacos no removidos.

El tratamiento debe mantenerse un mínimo de 6 semanas tras la cirugía. Las guías británicas remiendan como primera línea altas dosis de equinocandidas (caspofungina dosis de carga 70 mg y luego dosis de mantenimiento de 50 a 100 mg/día, micafungina 200 mg/día o anidulafungina dosis de carga de 200 mg y luego 100 mg/día). Como segunda línea recomiendan anfotericina liposomal (5 mg/kg) u otra formulación lipidica con o sin 5 flucitosina, requiriendo tratamiento supresivo de por vida con fluconazol en 400 a 800 mg/día.

Históricamente la endocarditis por cándida siempre ha requerido el tratamiento quirúrgico. De no llevarse a cabo se observan altas tasas de mortalidad  (Cándida 50 a 70% - Aspergillus 96%);  limitada actividad del antifúngico en biofilm, vegetaciones y dispositivos protésicos; recaídas tardías y eventos embólicos severos.

¿Manejo quirúrgico de la endocarditis infecciosa, a quien y cuando?

En términos generales el pronóstico es mejor cuando la cirugía se realiza precozmente antes de que la destrucción tisular y el deterioro en la condición del paciente aumenten los riesgos de la intervención. Las indicaciones de cirugía en endocarditis infecciosa son:

  1. Insuficiencia cardiaca congestiva.

  2. Extensión peri-anular.

  3. Embolia sistémica.

  4. Complicaciones cerebro vasculares.

  5. Persistencia de sepsis.

  6. Microorganismos complejos como endocarditis fúngica.

  7. Endocarditis de válvula protésica.

A su vez esta se subclasifica como:

Emergencia quirúrgica (primeras 24 hs). Endocarditis de válvula nativa (aórtica o mitral)  o protésica y insuficiencia cardiaca severa o shock cardiogénico causada por:

  • Regurgitación valvular aguda.

  • Severa disfunción protésica ej. Dehiscencia o obstrucción.

  • Fistula intra cardiaca o a pericardio.

Cirugía urgente (dentro de días).

  • Endocarditis de válvula nativa con persistencia de insuficiencia cardiaca congestiva, signos de mala tolerancia hemodinámica o abscesos.

  • Endocarditis de válvula protésica con persistencia de insuficiencia cardiaca congestiva, signos de mala tolerancia hemodinámica o abscesos.

  • Endocarditis de válvula protésica causada por Staphylococcus o microorganismos gram negativos.

  • Vegetaciones >10 mm con eventos embólicos.

  • Vegetaciones >10 mm con otros predictores de curso complejo.

  • Vegetaciones >15 mm especialmente si la cirugía conservativa está disponible.

  • Grandes abscesos y/o extensión peri anular en infección no controlada.

Además la revista española de cardiología 2015 considera tratar mediante cirugía urgente la infección causada por hongos o microorganismos multiresistentes.

Cirugía electiva temprana (durante la estadía hospitalaria).

  • Regurgitación aórtica o mitral severa con insuficiencia cardiaca y buena respuesta al tratamiento médico.

  • Endocarditis de válvula protésica con dehiscencia valvular o insuficiencia cardiaca y buena respuesta al tratamiento médico.

  • Presencia de abscesos o extensión peri-anular.

  • Persistencia de infección cuando los focos extra cardiacas son excluidos.

  • Endocarditis fúngica o otras infecciones resistentes al tratamiento médico.

Las guías europeas recomiendan que la cirugía para la endocarditis por Cándida spp. se haga dentro de la semana para los pacientes con endocarditis de válvula nativa y en días para aquellos con endocarditis de válvula protésica. También recomiendan la extracción de dispositivos intracardíacos o marcapasos. Se ha demostrado que la cirugía temprana realizada dentro de las 48 hs. posteriores al diagnóstico redujo significativamente la mortalidad y eventos embólicos al reducir significativamente el riesgo de embolia sistémica en pacientes con endocarditis infecciosa y grandes vegetaciones.

Sin embargo con el advenimiento de nuevos antifúngico incluyendo equinocandinas una significativa proporción de pacientes con endocarditis de válvula nativa secundaria a cándida no requiere cirugía.

CÁNDIDA PARAPSILOSIS.

Es un hongo levaduriforme diploide morfológicamente caracterizado por células redondeadas, ovales o alargadas y producción de seudohifas. Se ha aislado en piel y uñas del personal de salud donde forma parte de la flora comensal humana normal. Recientemente se lo ha considerado como un importante patógeno emergente asociado a manera creciente a un amplio espectro clínico de infecciones. La patogénesis de la infección debida a C. parapsilosis se basa en diversos factores de virulencia principalmente su adherencia a las células del hospedero, su capacidad de producir extensas biopelículas, secreción de ciertas enzimas hidrolíticas y seudohifas.

Las endocarditis fúngicas secundarias a C. parapsilosis suelen presentar factores predisponentes como  válvulas protésicas, drogas endovenosas, nutrición parenteral, cirugía abdominal, inmunosupresión, antibióticos de amplio espectro y enfermedad valvular previa o cirugía cardiovascular reconstructiva. El rango de mortalidad comprende del 42 al 65%. El tejido cardiaco más comúnmente afectado es la válvula aórtica (56.9%), seguida de la válvula mitral (29.1%), válvula tricúspide (4.1%), pared ventricular (2.8%) y válvula pulmonar (1.4%).

ANEURISMAS MICÓTICOS.

En el caso de nuestro paciente además presentó dolor a nivel de miembros inferiores, específicamente hueco poplíteo, por lo cual me pregunto si esta no podría ser una presentación de un evento embólico, por ejemplo un aneurisma micótico.

Los aneurismas son una dilatación focal y persistente del diámetro de una arteria igual o mayor al 150% respecto a los segmentos arteriales adyacentes no afectados. Aproximadamente un 1% de todos los aneurismas están asociados con una infección arterial denominándose aneurismas infecciosos (ex aneurismas micóticos). Existen 4 tipos de aneurismas infecciosos: los aneurismas micóticos procedentes de émbolos sépticos arteriales, la arteritis microbiana con formación de aneurisma, la infección de aneurismas preexistentes sobre todo debidos a la mayor utilización de técnicas invasivas y iatrogénicas y los falsos aneurismas postraumáticos infectados.

Debido a la probable relación con nuestro paciente haremos hincapié en los aneurismas micóticos. Estos se desarrollan cuando émbolos sépticos procedentes de las vegetaciones valvulares cardíacas que ocurren durante una endocarditis se alojan en la luz de la vasa vasorum o sobre una lesión intimal de arterias periféricas. Pueden producirse en arterias normales o patológicas de cualquier parte de la economía. Estos predominan en aorta y arterias intracraneales, mesentérica superior y femoral sobre, todo a nivel de bifurcaciones, fistulas arteriovenosas y coartaciones. Existen casos documentados en troncos tibioperoneo, arteria hepática común, aorta ascendente, carótida y en las arterias cerebrales. Una característica diferencial de los aneurismas micóticos es su localización múltiple. Hasta en un 78% de los pacientes existe más de un aneurisma de forma simultánea, lo que hace recomendable el estudio de los territorios arteriales en los que más frecuentemente asientan estas dolencias, como el territorio cerebral, visceral y de miembros inferiores.

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, ya que en un alto porcentaje de los casos los hallazgos iníciales son inespecíficos y dependen bastante de la localización de la arteria afectada, ya que pueden deberse a compresión nerviosa o afectación local, además de fiebre, sudoración nocturna, artralgias, escalofríos, fatiga y malestar general.

Dentro de los estudios por imágenes como primera prueba se debe realizar una ecografía que nos señalara la presencia de un aneurisma, su tamaño y localización pero no tiene especificidad. La tomografía quizás sea el método diagnostico más eficaz al realizar una aproximación temprana. Las nuevas técnicas de angio-TAC y las reconstrucciones  3D tiene cada vez un valor más preponderante en el manejo de esta dolencia, ya que sustituye en ocasiones a la arteriografía. La arteriografía es el estudio que se ha considerado durante muchos años como el gold estándar, capaz de no solo identificar sino que también define las características de estas lesiones. Debe siempre extenderse hasta los miembros inferiores por la posibilidad de detectar otros aneurismas infecciosos. Requiere de tratamiento médico endovenoso durante 2 a 8 semanas tras el acto quirúrgico que podrá ser abierto o endovascular.

Consideraciones finales.

Nos encontramos frente a un paciente de 39 años con antecedentes de estenosis aórtica con requerimiento de recambio valvular presentando probablemente como complicación tardía de la cirugía cardiovascular o intestinal una candidemia a Cándida parapsilosis asociado a endocarditis fúngica con grandes vegetaciones y absceso del anillo valvular por lo que se inició tratamiento antifúngico con anfotericina B liposomal y fluconazol quedando pendiente la realización de la cirugía cardiovascular, que será en este caso, pilar fundamental del tratamiento.

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Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

 

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