Discusión del caso clínico. | Presentación |
Como objetivos me propongo plantear posibles causas de encefalitis, dentro de ellas describir las encefalitis infecciosas y autoinmunes, y realizar consideraciones finales.
La encefalitis se define como la inflamación del encéfalo, la cual debe ser diferenciada de la encefalopatía. Esta última, se caracteriza por alteración del estado de consciencia persistente por más de 24 horas, letargia, irritabilidad o cambios de comportamiento. La encefalitis se define entonces como encefalopatía sumada a evidencia de inflamación en el Sistema nervioso central (SNC). Esta inflamación puede evidenciarse por signos clínicos como fiebre, convulsiones o foco neurológico o por exámenes complementarios, como alteraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR), hallazgos sugestivos en el electroencefalograma (EEG) o en la resonancia magnética (RMI). La paciente presentaba algunos signos de encefalopatía asociado a fiebre, con un citofisicoquímico de LCR y RMI patológicos, por lo que cumple con la definición de encefalitis.
Los criterios diagnósticos definidos por el International Encephalitis Consortium (2013) se basan en alteración del estado mental (descenso o alteración del nivel de consciencia, cambios en la personalidad, sin otras causas) asociado a al menos dos de los siguientes criterios: fiebre, convulsiones, focalidad neurológica, pleocitosis en el LCR, inflamación del parénquima cerebral por neuroimagen o alteraciones en el EEG. La paciente por lo tanto, cumple los criterios diagnósticos.
La incidencia mundial de la encefalitis se estima en 5-10 por 100.000 habitantes/ año. De estos casos, un 50% corresponden a etiología viral, 25% etiología inmunomediada y un 25% permanece de causa indeterminada.
Las causas virales pueden dividirse en esporádicas y endémicas/epidémicas, estas últimas relacionadas con algún lugar geográfico o época del año en particular. Dentro de las esporádicas, los virus más frecuentes son el virus herpes simple 1 y 2 (HSV 1 y 2) y el virus varicela zóster (VVZ), seguido del virus de Epstein Barr, herpesvirus humano 6 y 7, enterovirus, poliovirus, coxsackie, parotiditis, sarampión y Virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Con respecto a algunas de las encefalitis endémicas/epidémicas, se encuentran el virus del Nilo occidental, encefalitis japonesa, encefalitis de St. Louis, virus del dengue, fiebre amarilla, Zika y Chikungunya. Debido a la situación epidemiológica actual, cabe mencionar el Sars Cov 2, habiéndose reportado casos de encefalitis aguda por el mismo, tanto como otros fenómenos neurológicos inmunomediados, como síndrome de Guillain Barre, mielitis transversa y encefalomielitis aguda diseminada entre otros.
Las causas infecciosas no virales pueden dividirse en bacterianas (siendo la Lysteria monocytogenes la más frecuente, seguida por Brucella, Chlamydia, Actinomyces, Legionella, Mycobacterium tuberculosis, Myciplasma pnumoniae), micóticas (Crypyococcus sp, Histoplasma sp) y parasitarias (Plasmodium falciparum y Toxoplasma sp). Cabe destacar que tanto las encefalitis micóticas como parasitarias afectan casi exclusivamente a pacientes inmunodeprimidos.
En Argentina contamos con datos de las encefalitis virales en general (no discriminadas según etiología), al ser estas una enfermedad de denuncia obligatoria. Según el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica se reportaron 408 casos en 2019.
Para el diagnóstico de encefalitis, es útil intentar encuadrarlas en determinados síndromes clínicos que pueden orientarnos a su etiología. Los principales tres síndromes son:
- Encefalitis límbica: se caracteriza por amnesia, alteración de la memoria, cambios de comportamiento, deterioro de consciencia y convulsiones. Las etiologías son: VHS 1 y 2, VVZ, otros virus, sfífilis y autoinmune.
- Encefalitis de tronco: en este caso puede no haber deterioro de consciencia. Se caracteriza por ataxia, disfunción ocular y disautonomías. Ante la presencia de vómitos incoercibles e hipo, debemos sospechar afección medular, principalmente neuromielitis óptica. Las causas son: enterovirus, Listeria, Brucella, arbovirus y autoinmune
- Encefalitis multifocal: se presenta con signos neurológicos compatibles con afección de múltiples áreas, encefalopatía, neuropatía óptica, paresias y trastornos de la marcha. Las posibles causas son arbovirus, enterovirus y encefalomielitis aguda diseminada.
La clínica de la paciente nos inclinaría a sospechar una encefalitis de tronco, sin embargo las imágenes no son compatibles. Creo que debería tenerse en cuenta la posibilidad de una afección medular en este caso, por los vómitos incoercibles a pesar de la terapéutica instaurada.
El citofisicoquímico de LCR es uno de los exámenes complementarios principales para el diagnóstico. El LCR de nuestra paciente es compatible con una encefalitis viral, sin embargo, debemos tener en cuenta que las encefalitis autoinmunes pueden presentar similares características.
Con respecto a las técnicas de diagnóstico por imágenes, la Tomografia (TAC) de cráneo es poco sensible, pero nos permite descartar otras causas de cuadros neurológicos, y cuenta con la ventaja de su mayor disponibilidad. El estudio de elección es la RMI de cráneo, ya que además de ser útil para el diagnóstico, permite identificar patrones específicos que pueden orientar hacia la etiología.
Me referiré a la encefalitis por VHS 1 y 2, por ser la causa más frecuente.
La seroprevalencia de HSV1 en adultos es del 60-90% y aumenta con la edad. El HSV 1 es la causa más frecuente en inmunocompetentes, mientras que el HSV 2 predomina en inmunosuprimidos. Presenta dos picos, en los menores de 3 años y el segundo en los mayores de 50 años. La incidencia mundial 2-4 / 100.000 habitantes/año, presentando una mortalidad del 70% sin tratamiento, que disminuye al 15% con tratamiento. Cabe destacar que en inmunosuprimidos es del 30% aún con tratamiento. Presenta además una alta morbilidad, quedando dos tercios de los pacientes con secuelas neurológicas al alta.
La clínica se caracteriza por pródromos (cefalea, astenia, fiebre) seguidos de confusión, dificultades en el habla, alucinaciones, deterioro del sensorio (que puede llevar al coma), déficits focales y convulsiones. Como manifestaciones atípicas se encuentran la ataxia y el nistagmo
Los hallazgos en el LCR son hiperroteinorraquia (50-100 mg/dl), glucorraquia normal y pleocitosis (10-200 cel/mm3). La PCR en LCR presenta una sensibilidad mayor a 95% y una especificidad mayor a 99%, pudiendo haber falsos negativos si la muestra fue tomada precozmente. El patrón característico de la RMI de cráneo consta de hiperintensidad en T2 y FLAIR en la zona medial de los lóbulos temporales, la corteza insular y la superficie orbitaria de los lóbulos frontales (siendo este patrón principalmente característico del HSV1).
El tratamiento debe iniciarse urgente ante la sospecha, con aciclovir asociado a medidas de sostén. En caso de haber convulsiones, deben indicarse anticomiciales.
La paciente presentaba una clínica y un LCR compatibles con esta etiología, sin embargo, las imágenes no eran características. Consideraba este un diagnóstico probable hasta que se obtuvo la PCR en LCR negativa. Por presentar ésta una alta sensibilidad y especificidad, considero que lo convierte en un diagnóstico poco probable.
La segunda encefalitis viral más frecuente es por el VVZ.
Presenta una incidencia de 2-4 / millón de habitantes / año. La mortalidad es del 9-20%. La seroprevalencia en adultos alcanza el 90%. Una de las formas graves de encefalitis por este virus es la que se presenta con vasculitis en SNC. Los factores de riesgo para encefalitis por VVZ son edad mayor a 50 años y pacientes inmunosuprimidos (HIV, cáncer, inmunosupresores, trasplantados).
La clínica es similar a la encefalitis por VHS 1 y 2, pudiendo estar acompañada en ocasiones por las típicas lesiones cutáneas. El citofiscoquímico de LCR no presenta diferencias con la encefalitis por HSV 1 y 2, haciéndose también el diagnóstico por PCR en LCR. La RMI puede presentar afección en lóbulos temporales (similar HSV1), cerebelo y tronco. En caso de constatarse lesiones isquémicas o hemorrágicas en unión de sustancia gris-blanca debe sospecharse vasculopatía. También pueden presentarse cambios menos específicos.
El tratamiento también debe iniciarse urgente ante la sospecha, con aciclovir asociado a medidas de sostén. Puede considerarse el uso de corticoides.
Consideraba este diagnóstico probable debido a la clínica y al LCR, pero con la PCR negativa lo considero un diagnóstico alejado.
Dentro de las causas infecciosas no virales, haré una mención a la encefalitis por Listeria, mas específicamente a la romboencefalitis.
La Listeria Monocytogenes es un cocobacilo gram positivo, siendo la incidencia de la romboencefalitis 0.3-1 / 100.000 habitantes por año. Presentan predisposición los niños, embarazadas, mayores de 50 años e inmunodeprimidos.
La infección se adquiere por tracto gastrointestinal a través del consumo de alimentos procesados refrigerados (carne, pescado, lácteos) o agua no potable.
Las manifestaciones en SNC pueden ser meningitis, romboencefalitis o abscesos cerebrales. En caso de que haya afección del centro respiratorio, presenta una alta mortalidad.
El tratamiento indicado es ampicilina con o sin gentamicina.
La clínica es bifásica, siendo la primera fase de una duración de 10-14 días con síntomas inespecíficos (fiebre, cefalea, náuseas, vómitos) y agregándose en la segunda fase afectación de pares craneales, ataxia, vértigo, hemiparesia. A nivel del LCR encontramos pleocitosis moderada de predominio polimorfonuclear o monomorfonuclear, pudiendo ser normales la proteinorraquia y la glucorraquia. A pesar de que la sensibilidad del cultivo en LCR es baja, los hemocultivos pueden ser positivos hasta en un 60% de los casos. Lo característico en la RMI es observar hiperintensidad en T2 en tronco encefálico y cerebelo.
La paciente presentaba una clínica y un LCR compatibles, sin embargo, las lesiones en la RMI no se encontraban en la localización característica. No se tomaron hemocultivos de la paciente al ingreso, y si bien el cultivo de LCR fue negativo, cabe destacar su baja sensibilidad, por lo tanto, considero que este es un diagnóstico posible.
Las encefalitis inmunomediadas abarcan una serie de patologías cuyo reporte ha ido en aumento en los últimos diez años, siendo actualmente consideradas la segunda causa de encefalitis.
Se caracterizan por la presencia de anticuerpos o inmunidad contra antígenos presentes en parénquima cerebral. Pueden tener como pródromos febrícula o cefalea. Con respecto al tratamiento, debe considerarse tratar el tumor si lo hay (muchas de ellas son paraneoplásicas) asociado a tratamiento inmunosupresor: corticoides, gammaglobulina, plasmaféresis o rituximab en caso de falta de respuesta a los anteriores.
Pueden describirse tres tipos de encefalitis autoinmune, según su fisiopatología:
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Anticuerpos contra antígenos de superficie: los anticuerpos tienen un rol patogénico por sí mismos, causando una alteración funcional de los receptores u otras proteínas de membrana (encefalitis por AC anti R-NMDA). Los gatillos son principalmente las neoplasias y la encefalitis herpética.
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Anticuerpos contra antígenos citoplasmáticos: mediada por inmunidad celular. Presenta una fuerte asociación con tumores (Anti Hu, Anti Ri)
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Inmunidad contra antígenos no esclarecidos: encefalitis lúpica, encefalitis de Hashimoto, encefalomielitis.
Se han identificado múltiples anticuerpos relacionados con las encefalitis autoinmunes, causando diferentes síndromes clínicos. Existen criterios diagnósticos para sospechar una encefalitis aguda inmunomediada, pudiendo considerarla posible cuando se reúnen todos ellos:
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Inicio subagudo (menor a tres meses) de los síntomas: déficits de memoria, alteración del estado mental o síntomas psiquiátricos.
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Al menos uno de los siguientes
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Foco neurológico nuevo
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Convulsiones
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Pleocitosis en LCR
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Hallazgos sugestivos de encefalitis en RMI
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Exclusión de otras causas
Dentro de las encefalitis autoinmunes, se describen cuatro grandes síndromes
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Encefalomielitis aguda diseminada: caracterizada por encefalopatía sumada a otros signos neurológicos. En la RMI se encuentran múltiples alteraciones en T2 FLAIR en sustancia blanca supratentorial, ganglios basales, tronco encefálico, cerebelo. Se acompaña de pleocitosis moderada en el LCR y los anticuerpos característicos son los anticuerpos anti-MOG (glicoproteína de la mielina de los oligodendrocitos). Considero que este es un diagnóstico poco probable en la paciente, principalmente por la incompatibilidad de las imágenes.
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Encefalitis límbica: afecta principalmente a mayores de 45 años. Puede ser por anticuerpos contra antígenos intracelulares o por anticuerpos contra antígenos de superficie. La clínica se caracteriza por pérdida de memoria a corto plazo, alteraciones del sueño, irritabilidad, alucinaciones, cambios de comportamiento y en ocasiones, convulsiones. En la RMI se observa hiperintensidad en T2 y FLAIR en lóbulos temporales. Puede haber compromiso unilateral o ser normal. El LCR refleja una pleocitosis moderada. La clínica y el LCR son compatibles con el cuadro de nuestra paciente. La RMI no presenta los cambios clásicos, pero como en ocasiones pueden ser inespecíficos, considero esta encefalitis un diagnóstico posible.
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Encefalitis por anticuerpos anti receptor NMDA: predomina en adultos jóvenes (menores de 45 años) y en mujeres. Presentan anticuerpos contra el receptor NMDA. Puede presentarse como paraneoplasia o pos encefalitis herpética. La clínica consiste en cambios de comportamiento, psicosis, alucinaciones, agresividad, catatonia, irritabilidad, trastornos del sueño, alteraciones del habla, disquinesias y depresión del sensorio. El hallazgo más frecuente en el LCR es pleocistosis, sin embargo, un LCR normal no descarta esta patología. La RMI puede ser normal hasta en un 70% de los casos, presentando el 30% restante cambios inespecíficos. Es la encefalitis autoinmune más frecuente. Sin embargo, es mujer, presenta clínica y LCR compatibles y la RMI presenta cambios inespecíficos, por lo cual considero esta patología un diagnóstico posible.
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Encefalitis del tronco (Bickerstaf): La clínica es subaguda, con deterioro del nivel de consciencia, ataxia y oftalmoplejías. La RMI puede presentar lesiones en tronco en las secuencias T2 y FLAIR o ser normal. La paciente presentaba ataxia y otros síntomas compatibles con afección del tronco, a pesar de no presentar lesiones en dicha localización en la RMI. Considero que, si bien no es el diagnóstico más probable, tampoco es posible descartarlo.
Por último, me referiré a la neuromielitis óptica. Es una enfermedad inflamatoria desmielinizante recurrente del SNC, con presencia de anticuerpos anti AQP-4 (IgG-NMO), que afecta los nervios ópticos, médula espinal (zonas de alta densidad de aquaporina 4), pudiendo afectar a nivel cerebral zonas periventriculares. La clínica se caracteriza por presencia concomitante o secuencial de neuritis óptica y mielitis. Si lesiona el piso de 4to ventrículo y área postrema (centro del vómito) se producen náuseas, vómitos incoercibles e hipo.
Considero que los vómitos incoercibles de nuestra paciente, asociados a las lesiones periventriculares en la RMI hacen que este sea un diagnóstico probable.
Para concluir, las encefalitis abarcan un gran número de síndromes clínicos y etiologías diferentes, por lo que considero útil traer a colación este algoritmo diagnóstico. Frente a un paciente con clínica compatible con encefalitis, debe realizarse urgente una punción lumbar (salvo indicación específica de TAC previa a la punción lumbar en cuyo caso esta debe realizarse inmediatamente). En caso de imposibilidad de realizar punción lumbar, debe iniciarse empíricamente aciclovir. De contar con un LCR compatible con encefalitis, debe iniciarse urgente aciclovir. Si no se han realizado neuroimágenes hasta el momento, deben realizarse también, de preferencia RMI. Si se obtiene una PCR en LCR negativa para herpes, debemos buscar otras causas infecciosas de encefalitis. En caso de no contar con otra causa infecciosa probable, debe considerarse el diagnóstico de encefalitis autoinmune.
Con respecto a la falla renal de la paciente, considero que presentó tanto un componente pre renal (ocasionado por pérdidas por los vómitos incoercibles) asociado a un componente renal, causado por la nefrotoxicidad por el aciclovir. Este fármaco presenta una alta depuración en plasma, causando altas concentraciones en el túbulo renal que pueden llevar a la formación de cristales causando obstrucción tubular por el depósito de estos.
Como consideraciones finales, la sospecha inicial en la paciente fue una encefalitis viral, por lo que fue correctamente tratada con aciclovir. Al obtenerse las PCR virales negativas, este diagnóstico queda prácticamente descartado. Además, por sospecha de Listeria fue tratada con ampicilina, lo cual considero correcto. Este diagnóstico no puede descartarse debido a la falta de hemocultivos, por lo que la conducta indicada sería completar el tratamiento con ampicilina, a pesar de no presentar imágenes compatibles en la RMI. Considero que, por no presentar franca mejoría clínica a pesar del tratamiento instaurado, deben plantearse causas autoinmunes, en primera instancia descartando una encefalitis por anticuerpos anti-NMDAr, que deben solicitarse en LCR. Además, por los vómitos incoercibles y las lesiones a nivel peri ventricular, debería realizarse una RMI de médula para descartar una neuromielitis óptica.
La pregunta que atravesó todo el proceso diagnóstico fue la incompatibilidad de la clínica con las imágenes en la RMI, sin embargo, cabe destacar que la mayoría de las encefalitis autoinmunes presentan imágenes inespecíficas.
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