Discusión del caso clínico. | Presentación |

Objetivos:
• Abordar el estudio de las hepatopatías.
• Diagnósticos diferenciales y abordajes pertinentes probables en esta paciente
• Mención del cuadro asociado de vitíligo y alopecia
• Consideraciones finales.

La valoración de los pacientes con hepatopatía debe dirigirse a:
1. Establecer la etiología de la misma.
2. Determinar la gravedad de la enfermedad (es decir la valoración de la gravedad o actividad de la enfermedad lo cual contamos con diferentes scores).
3. Establecer el estadio de la enfermedad (se estima el momento en el curso de la evolución natural de la enfermedad, si es aguda o crónica, precoz o tardía, precirrótica, cirrótica o terminal).

Dentro de las etiologías probables en esta paciente nos encontramos frente:
- Virales: siempre hay que descartar inicialmente por su frecuencia. Haré mención acerca de la patogenicidad del virus de la hepatitis B, debido a la serología positiva de la paciente.
- Alcohólica: debido al gran consumo que presenta, se hará mención a dicha etiología.
- Enfermedades sistémicas: hare mención brevemente acerca de la celiaquía debido a que fueron solicitados los anticuerpos como parte de estudios de esta hepatopatía principalmente, teniendo en cuenta los antecedentes inmunológicos de la paciente con los cuales se encuentra en relación con la misma.
- Autoinmunes: es una etiología descartada por presentar un panel inmunológico negativo, sin embargo, se debe pensar cuando la causa no es clara, en una mujer joven y con otras patologías autoinmunes asociadas. Cabe destacar que presenta una gran asociación con otras enfermedades autoinmunes en la cual se encuentra el vitíligo por lo que es traída a colación.
- NASH: la considero alejada, ya que se asocia con pacientes con síndrome metabólico, el cual nuestra paciente no lo tiene
- Genéticas: si bien inicialmente se barajaron como posibilidad tanto enfermedad de Wilson, hemocromatosis como déficit de alfa 1 anti-tripsina a lo largo de la internación se fueron obteniendo datos que reforzaban otras hipótesis quedando de lado las mismas.
- Las causadas por fármacos, lesiones vasculares, colestásicas y tumorales quedan más alejadas como etiologías por no presentar antecedente de consumo y por estudios negativos.

Virus de la hepatitis B (VHB):
Solo 20-30% de los infectados desarrolla cuadro clínico de hepatitis aguda con ictericia, astenia y elevación significativa de AST/ALT. En el 95% de los casos la resolución de la hepatitis aguda, con aclaramiento del HBsAg se produce dentro de las 24 semanas de la infección. Menos de 1% de los casos agudos desarrolla insuficiencia hepática aguda. En promedio el 5% de los pacientes con hepatitis aguda B evolucionan a la fase crónica.
El hallazgo de anti-HBc sin HBsAg, como el caso de nuestra paciente, es difícil de interpretar, ya que la ausencia de HBsAg no excluye invariablemente un papel causal del VHB.
El siguiente cuadro resume los posibles hallazgos serológicos:

En el próximo cuadro se presentan las fases de la seroconversión una vez ocurrida la infección la cual es de importancia ya que depende el tiempo estimado trascurrido la infección es como encontraremos la positividad o negatividad de los antígenos y anticuerpos:

Ante la presencia de anti-HBcore totales positivos, con Ag HBs y antiHBs negativos, entonces, ¿qué ocurre?
Existen diferentes escenarios que hay que tener en cuenta:
1) AntiHBc puede presentar falsos positivos, ya sea por presentar reactividad cruzada con sustancias séricas interferentes o con moléculas de inmunoglobulina IgA o IgM secretada por linfocitos B no específicos activados por el VHB podría ser otra causa de falso positivo. Además, la diferencia en el pretratamiento, los protocolos de incubación y lavado del material podrían contribuir a resultados falsos positivos.
2) Que nos encontremos frente al periodo ventana, que es un espacio de varias semanas entre la desaparición del HbsAg y la aparición de anti-HBs. Dado que varía el momento de aparición de anti-HBs después de la infección por VHB, en ocasiones el anti-HBc puede constituir el único dato serológico de infección actual o reciente por VHB. Por convención, la desaparición de HBsAg y seroconversión a anticuerpos anti-HBs después de una la infección indica la resolución de la infección. Durante el período inicial después de la infección aguda, anti-HBc podría estar presente durante la llamada fase de ventana cuando el HBsAg ha desaparecido y el anti-HBs aún no ha aparecieron, por lo general dentro de 3-4 meses.
3) En raras ocasiones (≤1 al 5% de los enfermos con infección aguda por VHB), la concentración de HbsAg resulta demasiado baja para ser detectada; en estos casos, la presencia de IgM anti-HBc sirve para establecer el diagnostico de hepatitis B aguda.
4) Otra posibilidad es falsos negativos es la infección VHB oculta (OBI) se define por la presencia de HBV-DNA con capacidad replicativa en el hígado y/o HBV-DNA detectable en suero, con HBsAg sérico no detectable con las técnicas actualmente disponibles. Los escenarios clínicos en los que puede presentarse la OBI son: pacientes con historia conocida de VHB al alcanzar la negativización del HBsAg, individuos con antecedentes de una VHB aguda resuelta, y pacientes sin una historia previa conocida de infección por VHB. En la OBI, el HBV-DNA replica en un muy bajo nivel. La cronicidad de la OBI se perpetúa debido a la estabilidad y persistencia en el tiempo del genoma viral completo y competente intranuclear, facilitado por la prolongada vida media de los hepatocitos. Según el perfil de anticuerpos séricos, la OBI puede ser seropositiva: antiHBc y/o antiHBs positivos, ó seronegativa: antiHBc y antiHBs negativos. Esta última es la menos frecuente y ha sido reportada entre el 1% y 20% de los casos. En la variante seropositiva, se considera que el HBsAg pudo haberse negativizado durante la resolución de una hepatitis aguda o crónica, con o sin enfermedad hepática subyacente. Se desconoce la verdadera prevalencia global de la OBI y es muy variable en diferentes poblaciones como coinfectados con HCV, HIV, adictos endovenosos, hemodializados, pacientes con HCC y trasplantados hepáticos y renales. La conducta a seguir en los pacientes con OBI es similar a la fase de infección crónica HBeAg-negativo o estadio de portador crónico inactivo, por lo tanto, no tienen indicación de tratamiento con los antivirales actualmente disponibles.

Hepatopatía alcohólica
En la actualidad se empezó a utilizar el término de consumo regular excesivo (CRE) y consumo episódico excesivo. Para ello es necesario definir la unidad de bebida estándar (UBE) como equivalente a 10 g de alcohol puro. El consumo regular excesivo (CRE) que corresponde a la ingesta promedio superior a dos UBE por día en la mujer y a más de tres en el hombre. El consumo episódico excesivo (CEE), como lo define la OMS, o el “binge drinking”, definido por el Instituto Nacional de Alcohol Abuso y alcoholismo (Bethesda, Maryland, EE. UU.) como el consumo que lleva los niveles de concentración de alcohol en sangre a 0,08 g/dl. Esto ocurre, generalmente, luego de ingerir más de 48 g la mujer o 60 g el hombre, en aproximadamente 2 hs. En concordancia con la OMS, se sugiere que se adopte en Argentina una UBE equivalente a 10 g (100 ml de vino al 12,5%, 250 ml de Cerveza a 5% o 30 ml de bebidas destiladas al 40%) para homogeneizar las definiciones en los estudios epidemiológicos y facilitar las recomendaciones a la población y a los pacientes.
Las pautas de EE. UU. sugieren ahora umbrales más bajos para los hombres (> 210 g por semana o> 30 g por día) y mujeres (> 140 g a la semana o> 20 g al día). Guías europeas continúan abogando por umbrales más altos (> 60 g al día para los hombres > 30 g al día para las mujeres) de riesgo en desarrollar enfermedad hepática alcohólica (EHA).
Entre los pacientes que consumen más de 120 g de alcohol al día, presentan un 13% de riesgo de desarrollar EHA, y solo el 2,2% de estos pacientes en una cohorte representativa desarrolló cirrosis. Aunque el aumento del consumo de alcohol parece aumentar el riesgo de desarrollo de EHA, esta correlación no es lineal. Algunos casos pueden tener una progresión acelerada debido al impacto de enfermedades hepáticas concomitantes, como hepatitis viral crónica y no hígado graso no alcohólico.
La esteatosis simple se desarrolla en más del 90% de los bebedores excesivos y resuelve, en la mayoría, luego de la abstinencia completa por lo que, en general, se la consideraba una entidad “benigna”. Pero la persistencia del consumo superior a los 60 g por día, en individuos con esteatosis, provocó la progresión a fibrosis/cirrosis en 37% de los casos, y a cirrosis en 30%, en un seguimiento promedio de 10 años. En otros estudios, en pacientes con esteatosis alcohólica pura, 22 % progresó a cirrosis en un seguimiento promedio de 12,8 años
Entre 6 y 41% de los consumidores excesivos de alcohol desarrollarán una cirrosis. Como no ocurre en todos los expuestos se han descripto distintos factores vinculados a mayor o menor probabilidad de provocar cirrosis, como los niveles, tiempo y patrones de consumo de alcohol, sexo, tipo de bebida consumida, hábitos de consumo, enfermedades hepáticas asociadas y predisposición genética.
No es posible definir un umbral de seguridad mínimo por debajo del cual no exista riesgo de desarrollar cirrosis. En la práctica clínica individualizada, en adultos mayores que ya consumen alcohol, sin otros factores de riesgo asociados y sin evidencias de enfermedad hepática, se puede permitir, a lo sumo, una ingesta diaria que no sobrepase las 2 UBE (equivalentes a 500 ml de cerveza al 5%, 200 ml de vino al 12,5% o 60 ml de bebidas destiladas al 40%) cinco días a la semana o no superar los 100 g semanales. Cuando la ingesta supera los 80 g promedio por día en una semana no interesa cuál es el patrón de consumo, episódico o diario, porque en esos niveles lo que define el riesgo de desarrollar cirrosis es el volumen total semanal consumido. Con volúmenes semanales menores, el riesgo de cirrosis es mayor si el consumo es diario en comparación con el episódico, aunque el volumen semanal sea el mismo.

Enfermedad celiaca (EC)
La edad media de presentación en adultos oscila entre los 42-45 años. El espectro clínico de la EC es muy amplio e incluye desde manifestaciones clásicas o típicas (diarrea crónica, pérdida de peso, distensión abdominal, etc.) a manifestaciones atípicas extra-intestinales (anemia, osteoporosis, alteración de las enzimas hepáticas, etc.) o formas silentes descubiertas por la evaluación serológica de poblaciones de riesgo.
En la actualidad la asociación entre EC y cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP) y hepatitis autoinmune (HAI) se reporta entre un 3-7 %.
En el siguiente cuadro podemos ver las enfermedades asociadas a enfermedad celiaca. Nuestra paciente presentaba manifestaciones compatibles como las hematológicas como anemia tanto ferropénica como por déficit de B12 y folatos, así como alopecia areata. Con respecto a otras enfermedades autoinmunes: la prevalencia de enfermedades autoinmunes es 3 veces más frecuente en pacientes con EC comparado con la población general.

La mejor combinación para el diagnóstico de EC en pacientes con hepatopatías crónicas debiera incluir ATGt-IgA, EmA y dosaje de IgA sérica (debido a que cerca del 10 % de los celiacos pueden tener déficit de IgA). En aquellos individuos con los dos anticuerpos positivos debería realizarse la biopsia duodenal. Una alternativa posible ante resultados no definitorios en la serología o biopsia intestinal es la realización de HLA-DQ2 y DQ8 ya que su negatividad permitiría excluir el diagnóstico de EC
Nuestra paciente presentaba anticuerpos antigliadina (AGA) positivo. La sensibilidad varía entre el 60 y 90 %, y la especificidad entre el 75-90 %. En cuanto al antiendomisio: La sensibilidad del EmA usando esófago de mono o cordón umbilical humano es del 85 % - 97 % y la especificidad del 98-99 %. Si bien la sensibilidad es alta, cerca de un 10-20 % de los pacientes con EC son EmA negativos.
Los Anticuerpos Antitrasglutaminasa tienen una sensibilidad para el diagnóstico de EC cercana al 97% como se puede observar en el siguiente cuadro.

Finalmente, diversos estudios demostraron que los pacientes con EC tienen:
a) Un incremento de riesgo de 2 a 6 veces de desarrollar una enfermedad hepática tardía.
b) Que una enfermedad hepática previa aumenta el riesgo de desarrollar EC 4 a 6 veces.
c) Se asoció con un riesgo 8 veces mayor de muerte por cirrosis.

La hipertransaminasemia es reportada aproximadamente entre el 11-40% de los adultos. Habitualmente el aumento de las enzimas es leve (menos de 5 veces del límite superior normal), la mayor parte de las veces a expensas de la alaninaminotransferasa (ALT), con bilirrubina, gammaglutamiltranspeptidasa (γGT) y fosfatasa alcalina (FAL) normales, y se observan en pacientes con EC clásica. Estas alteraciones se normalizan con la dieta libre de gluten entre los 6 y 12 meses de iniciado el tratamiento.
Existe una alta tasa de AGA positivos en pacientes con hepatopatía alcohólica (especialmente en el grupo de alcohólicos) que podría representar un fenómeno de activación inmune inespecífica, y que su determinación no es útil para el diagnóstico de EC en este grupo de pacientes.
La positividad de los AGA-IgA fue más pronunciada en pacientes con estadios más avanzados de la enfermedad hepática. Por tanto, el anticuerpo anti-gliadina no es útil en el cribado de EC en pacientes con enfermedad hepática.
Vitiligo
El vitiligo es una hipomelanosis adquirida manifestada clínicamente por la aparición progresiva de máculas acrómicas e hipocrómicas. Si bien su etiopatogenia se desconoce, se han presentado diferentes teorías, de las cuales la inmunitaria es la más aceptada.
Los tres objetivos principales en el tratamiento del vitiligo son: detener la progresión de la enfermedad, lograr una repigmentación completa de las áreas lesionales y prevenir las recaídas. Para iniciar una estrategia terapéutica es necesario evaluar la estabilidad de la enfermedad.
Al tratarse de una enfermedad crónica con múltiples factores desencadenantes, es frecuente que el curso sea inestable. Siguen tres enfoques terapéuticos distintos: reducir el estrés oxidativo, regular la respuesta inflamatoria y estimular la regeneración de los melanocitos presentados en la siguiente tabla .

Además de las lesiones por el vitíligo la paciente presentaba otras lesiones, más de tipo rascado que según refería de aparición más reciente, las mismas fueron evaluadas por el servicio de dermatología quienes indicaron que eran lesiones tipo patomimia, dermatitis artefacta o dermatitis facticia, es un síndrome psicocutáneo consistente en la autolesión del paciente, de forma consciente o inconsciente, como medio para satisfacer una necesidad psíquica.

Alopecia areata:
Es una enfermedad encuadrada dentro de las alopecias no cicatriciales telogénicas de etiología autoinmune. En su etiopatogenia se incluyen factores genéticos que determinan una predisposición del individuo, una respuesta autoinmune de tipo celular. Esta asociación a enfermedades autoinmunes y factores externos desencadenantes principalmente psicológicos
El estrés puede incitar enfermedades autoinmunes, posiblemente por la liberación de glucocorticoides y modulación de la expresión de citocinas inflamatorias. Sin embargo, estas evidencias han sido circunstanciales. Hay autores que muestran relación entre estrés y esta alopecia y otros que no le conceden significación.
Asociado a dichas patologías y la hepatopatía crónica en estudio nuestra paciente presentaba un déficit de vitamina D y anemia por lo que a continuación mencionaremos probables causas de dichos deficit.
VITAMIDA D
La vitamina D (VD) está involucrada en un complejo sistema, que regula la homeostasis mineral, protege la integridad ósea y modula el crecimiento y la diferenciación celular
Múltiples estudios han sugerido que existe un origen multifactorial para la carencia de VD en pacientes con hepatopatía. El déficit no es solo por disfunción hepatocitaria e incapacidad para hidroxilar la vitamina, sino que también puede deberse a malabsorción intestinal, exceso de excreción urinaria, alteración de la circulación enterohepática, aumento del catabolismo, disminución de la ingesta y de la exposición solar.
Se observó que, tras el aporte con dicha vitamina, se consiguió normalizar los niveles en el 94% de los pacientes, mejorar significativamente la cifra de plaquetas, de albúmina y el grado funcional valorado por la escala de Child-Pugh. Por lo que dada la alta prevalencia de déficit o insuficiencia de la vitamina D debería plantearse la necesidad de cribado en la población con enfermedad hepática crónica.

ANEMIA
La paciente presentaba anemia normocítica hipocrómica, sin embargo, uno podría esperar mayormente encontrarse frente a una anemia macrocitica ya que sólo se requieren 80 gramos de alcohol por día para generar macrocitosis (una botella de vino, 250 ml de bebida blanca o 1,5 litro de cerveza). Se cree que la causa sería un efecto tóxico sobre las células hematopoyéticas, una anormalidad de la membrana plasmática del eritrocito o una interferencia en el metabolismo del ácido fólico causada por el acetaldehído o el etanol. Las alteraciones se producen inclusive ante reservas completas de folato y vitamina B12. Cuando hay deficiencia de hierro asociada a un déficit ya sea de ácido fólico o vitamina B12, la anemia puede ser normocítica hipocrómica con aniso y poiquilocitosis.


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Imágenes del caso